Akuttmottak probiotisk behandling av pediatrisk gastroenteritt

Byrden av akutt gastroenteritt (AGE) på barn og deres familier fortsetter å være enorm. Det står for 1,7 millioner pediatriske akuttmottak (ED) besøk årlig i USA og nesten 240 000 i Canada. Barn lider ofte av langvarig og alvorlig sykdom; blant sykehusinnlagte kanadiske barn har 19 % klinisk sepsis, 7 % anfall og 4 % krever innleggelse på intensivavdeling.3 I en studie som vi utførte ved 11 kanadiske legevakter, opplevde 51 % av barna moderat til alvorlig sykdom. Foreldre vurderer slike episoder som å tilsvare 10 dagers innleggelse (moderat) og vedvarende moderat hørselstap (alvorlig). Byrden forsterkes av 50 % overføringsraten i husholdningene2, 6 og 42 % forlenget arbeidsfravær. Bortsett fra støttende omsorg, har helsepersonell lite å tilby for å lindre lidelse.

Probiotika, som er definert som levedyktige mikrobielle preparater som har en gunstig effekt på helsen til verten, representerer et raskt voksende felt. Mens de er tilgjengelige som reseptfrie produkter, ifølge National Institutes of Health, har Food and Drug Administration ennå ikke godkjent et enkelt middel for noen helsepåstander. Videre konkluderte en metaanalyse fra 2012 med at det er begrensede data som støtter indikasjonene deres, og ingen publiserte pediatriske gastroenterittstudier rapportert om bivirkninger. Derfor er det avgjørende å forstå fordelene og bivirkningene av probiotika før utbredt bruk kan godkjennes. Selv om probiotiske kliniske studier har blitt utført, har bare én (fremdeles upublisert) vært ED-basert. De fleste studier til dags dato har vært betydelige feil, og retningslinjer godkjenner IKKE bruken av dem som sier at det er nødvendig med godt kontrollerte forsøk på mennesker. Følgelig har vi og andre funnet ut at de sjelden brukes i klinisk praksis. Årsaker som er sitert inkluderer (1) tvilsom klinisk betydning for resultatene som er evaluert så langt; (2) fravær av studier i den aktuelle pasientpopulasjonen, og (3) mangel på tillit til kvaliteten på probiotiske midler studert.

Denne studien vil ta for seg (1) behovene til det medisinske miljøet, som er klar over det økende gapet mellom antall viktige pediatriske og voksenforsøk og (2) omsorgspersoners interesse for "probiotika" - 71 % er klar over begrepet ; 31 % tror de kan være gunstige for barn med diaré, og > 90 % ville gitt et probiotika hvis det kunne gjøre barnet deres bedre. Videre har pilotstudien vår gitt lovende foreløpige data og har bevist gjennomførbarheten av metodene våre. Dermed er vi klar til å gjennomføre en randomisert kontrollert studie (RCT) som definitivt vil avgjøre om meningsfulle fordeler er avledet av probiotisk bruk og vil gi kritisk informasjon om deres virkningsmekanisme. Denne informasjonen vil påvirke praksis, sykdomsbyrden og sikre at barn får best mulig omsorg. Resultatene av vår foreslåtte RCT vil gjøre det mulig for retningslinjer for å enten klart godkjenne eller anbefale rutinemessig bruk av et probiotisk middel hos barn med akutt gastroenteritt.

Vi antar også at de terapeutiske fordelene med probiotika hos barn med AGE varierer etter infisering av patogen. Vi har satt sammen et team for å bygge bro mellom det kliniske RCT-teamet, molekylær diagnostikk og immunologisk for å kvantifisere de patogenspesifikke effektene av probiotika. Sistnevnte er sannsynligvis fordi det er forskjellige mekanismer (f.eks. invasiv, inflammatorisk, ikke-inflammatorisk) hvor patogener forårsaker kliniske symptomer. På samme måte utøves probiotiske effekter gjennom flere virkemåter (f. direkte antimikrobiell aktivitet, konkurrerende eksklusjon, immunresponsstimulering, hemming av virulensgen eller proteinuttrykk). Den samtidige evalueringen av patogenspesifikke effekter på kliniske, mikrobiologiske og immunologiske nivåer er ikke tidligere utført.

Kunnskapen oppnådd gjennom denne mangefasetterte tilnærmingen vil informere forståelsen av interaksjonene mellom probiotisk vert og patogen som er ansvarlig for forbedrede kliniske resultater hos barn med AGE. Vår studiepopulasjon, polikliniske barn, er både hovedgruppen av pasienter som lider av AGE så vel som hovedforbrukeren av probiotika. Dermed vil funnene våre være relevante og klare for oversettelse til klinisk behandling, samtidig som de åpner opp for fremtidig forskning.

De viktigste spørsmålene som skal besvares er som følger:

Hypoteser: Hos barn i alderen 3-48 måneder som presenterer seg for en ED med mindre enn 72 timers AGE-lignende symptomer, sammenlignet med placebo, administrering av et probiotisk middel:

1. Vil resultere i at en betydelig lavere andel barn utvikler moderat til alvorlig sykdom i løpet av de påfølgende 2 ukene.
2. Vil ikke være forbundet med en betydelig større forekomst av mindre bivirkninger.
3. Vil være assosiert med en større økning i sekretorisk IgA (sIgA).
4. Vil ha varierende effekter basert på det etiologiske patogenet, gitt de forskjellige underliggende patofysiologiske prosessene indusert av de forårsakende midlene og de mange virkningsmekanismene til probiotika.

Klinisk effekt:

Primært spørsmål: For tidligere friske barn i alderen 3-48 måneder, som presenterer seg for en ED med mindre enn 72 timer med AGE-lignende symptomer, er andelen som utvikler moderat til alvorlig sykdom [Modified Vesikari Score (MVS) ≥ 9] etter ED evaluering, signifikant forskjellig hos de som får et probiotisk middel (Lacidofil) sammenlignet med de som får placebo?

Sekundære spørsmål: I denne gruppen pasienter, blant de som mottar aktiv behandling versus placebo:

1. Er det forskjell på (a) varigheten av diaré eller (b) varigheten av oppkast?
2. Er det forskjell på andelen som trenger et uplanlagt besøk hos helsepersonell?
3. Er det en forskjell i effektiviteten av behandling basert på det smittende patogenet?

Bivirkningsprofil:

Spørsmål: I denne pasientgruppen er andelen som opplever en bivirkning (f. oppblåsthet, feber, abdominal oppblåsthet, utslett) signifikant forskjellig hos de som får Lacidofil sammenlignet med placebo?

Virkningsmekanismen:

Spørsmål: I denne gruppen pasienter, er fekale sIgA-nivåer 5 dager og 4 uker etter behandlingsstart høyere hos de som får Lacidofil sammenlignet med de som får placebo?

Mikrobiologisk - avføringspatogen-spesifikk belastning:

Spørsmål: I denne gruppen pasienter, er det en forskjell i den patogenspesifikke reduksjonen i avføringspatogenbelastningen hos de som får Lacidofil sammenlignet med de som får placebo?