Effekt/sikkerhet av Meropenem-Vaborbactam sammenlignet med Piperacillin-Tazobactam hos voksne med cUTI og AP

Inklusjonskriterier:

1. Et signert skjema for informert samtykke, evnen til å forstå studiegjennomføringen og oppgavene som kreves for studiedeltakelse, og en vilje til å samarbeide med alle oppgaver, tester og eksamener som kreves av protokollen.
2. Mann eller kvinne ≥18 år.
3. Vekt ≤185 kilogram (kg).
4. Forventning, etter etterforskerens vurdering, at deltakerens cUTI eller AP krever innledende behandling med minst 5 dager med IV-antibiotika.

5. Dokumentert eller mistenkt cUTI eller AP som definert nedenfor:

   cUTI

   Tegn eller symptomer påvist av minst 2 av følgende:

   • Frysninger, stivhet eller feber (feber må dokumenteres innen 24 timer etter screeningbesøket med en temperatur på ≥38,0 grader Celsius [°C] [≥100,4 grader Fahrenheit (°F)] eller rektal/kjernetemperatur ≥38,3°C [≥100,9°F], observert og dokumentert av en helsepersonell);
   • Forhøyet antall hvite blodlegemer (>10 000/kubikkmillimeter [mm^3]) eller venstreforskyvning (>15 % umodne polymorfonukleære leukocytter [PMN]);
   • Kvalme eller oppkast;
   • Dysuri, økt vannlatingsfrekvens eller urintrang;
   • Smerter i nedre del av magen eller bekkensmerter

   Pyuria dokumentert av 1 av følgende:

   • Positiv leukocyttesterase (LCE) ved urinanalyse;
   • Antall hvite blodlegemer ≥10 celler/mm^3 i uspunnet urin;
   • Antall hvite blodlegemer ≥10 celler/høyeffektfelt (hpf) i urinsediment

   Minst 1 av følgende assosierte risikoer:

   • Innlagt urinkateter;
   • Nevrogen blære med tilstedeværelse eller historie med urinrestervolum på ≥100 ml;
   • Obstruktiv uropati (som nefrolithiasis, tumor, fibrose) som forventes å bli medisinsk eller kirurgisk behandlet innen 48 timer etter randomisering;
   • Azotemia på grunn av iboende nyresykdom;
   • Urinretensjon hos menn på grunn av tidligere diagnostisert benign prostatahypertrofi

   AP

   Tegn eller symptomer påvist av minst 2 av følgende:

   • Frysninger, stivhet eller feber (feber må dokumenteres innen 24 timer etter screeningbesøket med en temperatur på ≥38,0°C [≥100,4°F] eller rektal/kjernetemperatur ≥38,3°C [≥100,9°F], observert og dokumentert av en helsepersonell);
   • Forhøyet antall hvite blodlegemer (>10 000/mm^3), eller venstreforskyvning (>15 % umodne PMN);
   • Kvalme eller oppkast;
   • Dysuri, økt vannlatingsfrekvens eller urintrang;
   • Flankesmerter;
   • Costo-vertebral vinkel ømhet ved fysisk undersøkelse

   Pyuria dokumentert av 1 av følgende:

   • Positiv LCE ved urinanalyse;
   • Antall hvite blodlegemer ≥10 celler/mm^3 i uspunnet urin;
   • Antall hvite blodlegemer ≥10 celler/hpf i urinsediment
6. Forventning, etter etterforskerens vurdering, at ethvert inneliggende urinkateter eller instrumentering (inkludert nefrostomirør og/eller inneliggende stenter) vil bli fjernet eller erstattet (hvis fjerning ikke er klinisk akseptabelt) før eller så snart som mulig, men ikke lenger enn 12 timer, etter randomisering.
7. Forventning, etter etterforskerens vurdering, at deltakeren vil overleve med effektiv antibiotikabehandling og passende støttebehandling i den forventede varigheten av studien.
8. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før randomisering og være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode mellom randomisering og i 7 dager etter fullføring av studien. En svært effektiv prevensjonsmetode inkluderer 2 av følgende: hormonelle implantater/plaster, injiserbare hormoner, orale hormonelle prevensjonsmidler, tidligere bilateral ooforektomi, tidligere hysterektomi, tidligere bilateral tubal ligering, intrauterin enhet, godkjent cervical ring, kondom, ekte abstinens ( hvis godkjent av etterforskeren), eller en vasektomisert partner.
9. Vilje til å følge alle studieprosedyrene, enten det er på sykehuset eller etter utskrivning, under studiens varighet.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av noen av følgende forhold:

   1. Perinephric abscess;
   2. Renal kortikomedullær abscess;
   3. Ukomplisert urinveisinfeksjon;
   4. polycystisk nyresykdom;
   5. Kronisk vesikoureteral refluks;
   6. Tidligere eller planlagt nyretransplantasjon;
   7. Deltakere som mottar hemodialyse;
   8. Tidligere eller planlagt cystektomi eller ileal loop kirurgi; eller
   9. Kjent candiduri.
2. Tilstedeværelse av mistenkt eller bekreftet akutt bakteriell prostatitt, orkitt, epididymitt eller kronisk bakteriell prostatitt som bestemt av anamnese og/eller fysisk undersøkelse.
3. Grov hematuri som krever annen intervensjon enn administrering av studiemedisin.
4. Urinveiskirurgi innen 7 dager før randomisering eller urinveisoperasjon planlagt i løpet av studieperioden (unntatt kirurgi som kreves for å lindre en hindring eller plassere en stent eller nefrostomi).
5. Nyrefunksjon ved screening beregnet ved kreatininclearance
6. Kjent ikke-renal infeksjonskilde som endokarditt, osteomyelitt, abscess, meningitt eller lungebetennelse diagnostisert innen 7 dager før randomisering.

7. Noen av følgende tegn på alvorlig sepsis:

   1. Sjokk eller dyp hypotensjon definert som systolisk blodtrykk 40 mmHg fra baseline (hvis kjent) som ikke reagerer på væskeutfordring;
   2. Hypotermi (temperatur
   3. Disseminert intravaskulær koagulasjon som vist ved protrombintid eller delvis tromboplastintid ≥2 × øvre normalgrense (ULN) eller blodplater
8. Gravide eller ammende kvinner.
9. Anamnese med epilepsi eller kjent anfallsforstyrrelse som krever nåværende behandling med medisin mot anfall.
10. Behandling innen 30 dager før påmelding med valproinsyre.
11. Behandling innen 30 dager før påmelding med probenecid.
12. Behandling innen 30 dager før påmelding med kreftkjemoterapi, immunsuppressive medisiner for transplantasjon eller medisiner for avvisning av transplantasjon.
13. Bevis på signifikant leversykdom eller dysfunksjon, inkludert kjent akutt viral hepatitt eller hepatisk encefalopati.
14. Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase >5 × ULN eller total bilirubin >3 × ULN.
15. Mottak av potensielt terapeutisk antibiotika innen 48 timer før randomisering. Deltakere med en patogen-forårsakende cUTI eller AP som er resistent mot tidligere terapi kan bli registrert i denne studien (forutsatt at organismen er kjent for å være følsom overfor piperacillin/tazobactam). Deltakere som utvikler tegn og symptomer på cUTI eller AP mens de er på antibiotika, kan også bli registrert.
16. Tidligere eksponering for vaborbaktam alene eller i kombinasjon med et annet produkt.

17. Mottak av potensielt terapeutisk antibiotika innen 48 timer før randomisering.

    UNNTAK:

    • Deltakere som fikk en enkeltdose av et korttidsvirkende oralt eller IV-antibiotikum (et antibiotikum som vanligvis doseres hver 4. time, hver 6. time eller hver 8. time hos en deltaker med normal nyrefunksjon). Ikke mer enn 25 % av deltakerne vil bli påmeldt som oppfyller dette kriteriet.
    • Deltakere som mottok >48 timer tidligere systemisk antibiotikabehandling for den aktuelle episoden av cUTI med utvetydige kliniske bevis på behandlingssvikt (det vil si forverrede tegn og symptomer).
    • Deltakere som utvikler tegn og symptomer på cUTI eller AP mens de tar antibiotika for en annen indikasjon.
18. Krav ved påmelding uansett årsak for ytterligere systemisk antibiotikabehandling (annet enn studiemedisin) eller antifungal behandling. Aktuelt soppdrepende middel eller en enkelt oral dose av enhver soppdrepende behandling for vaginal candidiasis er tillatt.
19. Vil sannsynligvis kreve bruk av et antibiotikum for cUTI-profylakse under deltakerens deltakelse i studien (fra påmelding til siste oppfølgingsbesøk).
20. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus og kjent nylig klynge av differensiering 4 teller
21. Tilstedeværelse av immunsvikt eller en immunkompromittert tilstand inkludert hematologisk malignitet, benmargstransplantasjon eller mottak av immunsuppressiv terapi som kreftkjemoterapi, medisiner for avvisning av transplantasjon og langvarig (≥2 uker) bruk av systemiske kortikosteroider.
22. Tilstedeværelse av nøytropeni (
23. Tilstedeværelse av trombocytopeni (
24. En korrigert QT med Fridericias formel >480 millisekunder.
25. Anamnese med betydelig overfølsomhet eller allergisk reaksjon på meropenem/vaborbaktam, piperacillin/tazobactam, noen av hjelpestoffene som brukes i de respektive formuleringene, eller beta-laktamantibiotika (som cefalosporiner, penicilliner, karbapenemer eller monobaktamer).
26. Kjent overfølsomhet eller manglende evne til å tolerere alt av følgende: fluorokinoloner (inkludert levofloxacin), trimetoprim/sulfametoksazol, cefdinir, cefixim eller cefpodoksim, basert på forskrivningsinformasjon.
27. Ute av stand til eller uvillig, etter etterforskerens vurdering, å overholde protokollen.
28. En ansatt ved etterforskeren eller studiesenteret med direkte involvering i den foreslåtte studien eller andre studier under ledelse av etterforskeren eller studiesenteret, eller et familiemedlem til den ansatte eller etterforskeren.
29. Akutt fysiologi og kronisk helsevurdering II-score >30 (hvis klinisk indisert)
30. Manglende evne til å tolerere intravenøse væsker, på grunn av medisinske årsaker, på 1050 ml per dag som kreves for administrering av studiemedisin.
31. Enhver nylig historie med traumer i bekkenet eller urinveiene.