Effekt/säkerhet av Meropenem-Vaborbactam jämfört med Piperacillin-Tazobactam hos vuxna med cUTI och AP

Inklusionskriterier:

1. En undertecknad blankett för informerat samtycke, förmågan att förstå studieuppförandet och uppgifter som krävs för studiedeltagande, och en vilja att samarbeta med alla uppgifter, tester och undersökningar som krävs enligt protokollet.
2. Man eller kvinna ≥18 år.
3. Vikt ≤185 kilogram (kg).
4. Förväntning, enligt utredarens bedömning, att deltagarens cUTI eller AP kräver initial behandling med minst 5 dagars IV-antibiotika.

5. Dokumenterad eller misstänkt cUTI eller AP enligt definitionen nedan:

   cUTI

   Tecken eller symtom som påvisas av minst två av följande:

   • Frossa, stelhet eller feber (feber måste dokumenteras inom 24 timmar efter screeningbesöket med en temperatur på ≥38,0 grader Celsius [°C] [≥100,4 grader Fahrenheit (°F)] eller rektal/kärntemperatur ≥38,3°C [≥100,9°F], observeras och dokumenteras av en vårdgivare);
   • Förhöjt antal vita blodkroppar (>10 000/kubikmillimeter [mm^3]) eller vänsterförskjutning (>15 % omogna polymorfonukleära leukocyter [PMN]);
   • Illamående eller kräkningar;
   • Dysuri, ökad urineringsfrekvens eller brådskande urinering;
   • Smärta i nedre delen av magen eller bäckensmärtor

   Pyuria bevisas av 1 av följande:

   • Positivt leukocytesteras (LCE) vid urinanalys;
   • Antal vita blodkroppar ≥10 celler/mm^3 i ospunnen urin;
   • Antal vita blodkroppar ≥10 celler/högeffektfält (hpf) i urinsediment

   Minst en av följande associerade risker:

   • inneboende urinkateter;
   • Neurogen urinblåsa med närvaro eller historia av kvarvarande urinvolym på ≥100 ml;
   • Obstruktiv uropati (såsom nefrolitiasis, tumör, fibros) som förväntas behandlas medicinskt eller kirurgiskt inom 48 timmar efter randomisering;
   • Azotemi på grund av inneboende njursjukdom;
   • Urinretention hos män på grund av tidigare diagnostiserad benign prostatahypertrofi

   AP

   Tecken eller symtom som påvisas av minst två av följande:

   • Frossa, stelhet eller feber (feber måste dokumenteras inom 24 timmar efter screeningbesöket med en temperatur på ≥38,0°C [≥100,4°F] eller rektal/kärntemperatur ≥38,3°C [≥100,9°F], observeras och dokumenteras av en vårdgivare);
   • Förhöjt antal vita blodkroppar (>10 000/mm^3), eller vänsterförskjutning (>15 % omogna PMN);
   • Illamående eller kräkningar;
   • Dysuri, ökad urineringsfrekvens eller brådskande urinering;
   • Flanksmärta;
   • Costo-vertebral vinkel ömhet vid fysisk undersökning

   Pyuria bevisas av 1 av följande:

   • Positiv LCE vid urinanalys;
   • Antal vita blodkroppar ≥10 celler/mm^3 i ospunnen urin;
   • Antal vita blodkroppar ≥10 celler/hpf i urinsediment
6. Förväntning, enligt utredarens bedömning, att eventuell kvarvarande urinkateter eller instrumentering (inklusive nefrostomirör och/eller kvarvarande stentar) kommer att tas bort eller ersättas (om avlägsnande inte är kliniskt acceptabelt) före eller så snart som möjligt, men inte längre än 12 timmar, efter randomisering.
7. Förväntning, enligt utredarens bedömning, att deltagaren kommer att överleva med effektiv antibiotikabehandling och lämplig understödjande vård under den förväntade varaktigheten av studien.
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest före randomisering och vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod mellan randomisering och i 7 dagar efter avslutad studie. En mycket effektiv preventivmetod inkluderar 2 av följande: hormonella implantat/plåster, injicerbara hormoner, orala hormonella preventivmedel, tidigare bilateral ooforektomi, tidigare hysterektomi, tidigare bilateral äggledarligering, intrauterin enhet, godkänd cervikal ring, kondom, sann abstinens ( om det godkänts av utredaren), eller en vasektomerad partner.
9. Villighet att följa alla studieprocedurer, oavsett om det är på sjukhuset eller efter utskrivning, under hela studien.

Exklusions kriterier:

1. Förekomst av något av följande tillstånd:

   1. Perinephric abscess;
   2. Renal kortikomedullär abscess;
   3. Okomplicerad urinvägsinfektion;
   4. polycystisk njursjukdom;
   5. Kronisk vesikoureteral reflux;
   6. Tidigare eller planerad njurtransplantation;
   7. Deltagare som får hemodialys;
   8. Tidigare eller planerad cystektomi eller ileal loop-operation; eller
   9. Känd candiduri.
2. Förekomst av misstänkt eller bekräftad akut bakteriell prostatit, orkit, epididymit eller kronisk bakteriell prostatit enligt anamnes och/eller fysisk undersökning.
3. Grov hematuri som kräver annan intervention än administrering av studieläkemedlet.
4. Urinvägskirurgi inom 7 dagar före randomisering eller urinvägskirurgi planerad under studieperioden (förutom kirurgi som krävs för att lindra ett hinder eller placera en stent eller nefrostomi).
5. Njurfunktion vid screening uppskattad av kreatininclearance
6. Känd icke-renal infektionskälla såsom endokardit, osteomyelit, abscess, meningit eller lunginflammation diagnostiserad inom 7 dagar före randomisering.

7. Något av följande tecken på allvarlig sepsis:

   1. Chock eller djup hypotoni definieras som systoliskt blodtryck 40 mmHg från baslinjen (om känt) som inte svarar på vätskepåverkan;
   2. Hypotermi (temperatur
   3. Disseminerad intravaskulär koagulation som framgår av protrombintid eller partiell tromboplastintid ≥2 × den övre normalgränsen (ULN) eller trombocyter
8. Gravida eller ammande kvinnor.
9. Historik med epilepsi eller känd anfallsstörning som kräver aktuell behandling med läkemedel mot anfall.
10. Behandling inom 30 dagar före inskrivning med valproinsyra.
11. Behandling inom 30 dagar före inskrivning med probenecid.
12. Behandling inom 30 dagar före inskrivning med någon cancerkemoterapi, immunsuppressiva mediciner för transplantation eller mediciner för avstötning av transplantation.
13. Bevis på signifikant leversjukdom eller dysfunktion, inklusive känd akut viral hepatit eller hepatisk encefalopati.
14. Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas >5 × ULN eller totalt bilirubin >3 × ULN.
15. Mottagande av eventuellt terapeutiskt antibiotikum inom 48 timmar före randomisering. Deltagare med en patogen-orsakande cUTI eller AP som är resistent mot den tidigare behandlingen kan inkluderas i denna studie (förutsatt att organismen är känd för att vara känslig för piperacillin/tazobactam). Deltagare som utvecklar tecken och symtom på cUTI eller AP medan de tar antibiotika kan också registreras.
16. Tidigare exponering för vaborbaktam ensamt eller i kombination med annan produkt.

17. Mottagande av eventuellt terapeutiskt antibiotikum inom 48 timmar före randomisering.

    UNDANTAG:

    • Deltagare som fick en engångsdos av ett kortverkande oralt eller IV-antibiotikum (ett antibiotikum som vanligtvis doseras var 4:e timme, var 6:e ​​timme eller var 8:e timme till en deltagare med normal njurfunktion). Högst 25 % av deltagarna kommer att registreras som uppfyller detta kriterium.
    • Deltagare som fått >48 timmars tidigare systemisk antibiotikabehandling för den aktuella episoden av cUTI med otvetydiga kliniska bevis på behandlingssvikt (det vill säga förvärrade tecken och symtom).
    • Deltagare som utvecklar tecken och symtom på cUTI eller AP medan de tar antibiotika för en annan indikation.
18. Krav vid tidpunkten för inskrivningen av någon anledning för ytterligare systemisk antibiotikabehandling (annat än studieläkemedlet) eller antimykotikabehandling. Aktuellt svampdödande medel eller en enstaka oral dos av någon svampdödande behandling för vaginal candidiasis kommer att tillåtas.
19. Kommer sannolikt att kräva användning av ett antibiotikum för cUTI-profylax under deltagarens deltagande i studien (från inskrivning till det senaste uppföljningsbesöket).
20. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus och känt nyligen kluster av differentiering 4 räknas
21. Förekomst av immunbrist eller ett immunförsvagat tillstånd inklusive hematologisk malignitet, benmärgstransplantation eller immunsuppressiv behandling såsom cancerkemoterapi, mediciner för avstötning av transplantation och långvarig (≥2 veckor) användning av systemiska kortikosteroider.
22. Förekomst av neutropeni (
23. Förekomst av trombocytopeni (
24. En korrigerad QT med Fridericias formel >480 millisekunder.
25. Historik med betydande överkänslighet eller allergisk reaktion mot meropenem/vaborbaktam, piperacillin/tazobactam, något av hjälpämnena som används i respektive formuleringar, eller alla betalaktamantibiotika (såsom cefalosporiner, penicilliner, karbapenemer eller monobaktamer).
26. Känd överkänslighet eller oförmåga att tolerera allt av följande: fluorokinoloner (inklusive levofloxacin), trimetoprim/sulfametoxazol, cefdinir, cefixim eller cefpodoxim, baserat på förskrivningsinformation.
27. Kan eller vill, enligt utredarens bedömning, följa protokollet.
28. En anställd vid utredaren eller studiecentret med direkt inblandning i den föreslagna studien eller andra studier under ledning av den utredaren eller studiecentret, eller en familjemedlem till den anställde eller utredaren.
29. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-poäng >30 (om kliniskt indicerat)
30. Oförmåga att tolerera intravenösa vätskor, på grund av medicinska skäl, på 1050 ml per dag som krävs för administrering av studieläkemedel.
31. Alla nyligen inträffade trauman i bäckenet eller urinvägarna.