Effekter av dobbel bronkodilatatorbehandling på kardiopulmonale interaksjoner ved KOLS

Prospektiv, proof-of-concept, enkeltdosestudie vil bli utført ved bruk av en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-design. Behandlingen vil bestå av en enkelt dose tiotropium 5mcg og olodaterol 5mcg via Respimat (Inspiolto)(TIO/OLO) eller placebo; behandlingsrekkefølgen vil bli randomisert. Submaksimale kardiopulmonale treningstester vil bli utført 1 time etter inhalasjon av TIO/OLO eller placebo. Endringer i blodstrømsindeks (BFI) målt ved nær-infrarød spektroskopi (NIRS) under trening vil være det primære studieendepunktet.

Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakere før noen studierelaterte prosedyrer utføres. Deltakerne vil fullføre: 1) et første besøk for å fastslå kvalifisering for studien; 2) et innkjøringsbesøk utført etter 2 ukers stabilisering på korttidsvirkende bronkodilatatorbehandling for å gjøre forsøkspersoner kjent med den standardiserte treningstesten (submaksimale kardiopulmonale treningstester) som skal brukes i de påfølgende behandlingsbesøkene; og 3) to behandlingsbesøk, randomisert etter bestilling, utført med 3-7 dagers mellomrom.

Besøk 1 vil inkludere:

1. En grundig sykehistorie;
2. Klinisk vurdering;
3. Kronisk aktivitetsrelatert dyspnéevaluering;
4. Fullstendig lungefunksjonstesting;
5. En symptombegrenset inkrementell treningstest på et syklusergometer for å bestemme maksimal treningskapasitet (Wmax); og
6. Post-salbutamol lungefunksjonstesting for vurdering av bronkodilatatorrespons.

Besøk 2 vil bestå av diskontinuerlig submaksimal kardiopulmonal treningstesting for familiarisering.

Besøk 3 og 4 vil bestå av lungefunksjonstester (spirometri, pletysmografi), etterfulgt av administrering av TIO/OLO eller placebo. En time etter inhalasjon vil forsøkspersonene utføre lungefunksjonstester (spirometri, pletysmografi) umiddelbart etterfulgt av submaksimale kardiopulmonale treningstester.

Prosedyrer Lungefunksjonstesting: Rutinemessig spirometri, kroppspletysmografi, enkeltpustdiffunderende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO), og maksimalt inspiratorisk/ekspiratorisk munntrykk vil bli utført i henhold til anbefalte teknikker ved bruk av automatisk utstyr (Vmax 229d med Vs62j kroppspletysmograf). ; SensorMedics, Yorba Linda, CA). Målinger vil bli uttrykt som % av predikerte normalverdier.

Kardiopulmonal treningstesting: Treningstester vil bli utført på et elektronisk bremset syklusergometer ved bruk av et kardiopulmonalt treningstestsystem (Vmax229d; SensorMedics) i samsvar med retningslinjer for klinisk treningstesting. Inkrementell treningstesting ved besøk 1 vil bestå av en stabil hvileperiode, etterfulgt av 1 minutt med belastningsløs pedaling, deretter 10 watt økning i arbeidshastighet hvert minutt til symptombegrensning. Maksimal arbeidshastighet (Wmax) vil bli definert som den høyeste arbeidshastigheten som forsøkspersonen er i stand til å opprettholde i minst 30 sekunder. Konstant testing av arbeidsfrekvens vil bli utført ved alle påfølgende besøk (se nedenfor). Målinger vil bli samlet inn i hvile og under trening mens forsøkspersonene puster gjennom et munnstykke og en lavmotstandsstrømtransduser med nesepassasjer tilstoppet av en neseklemme. Målinger vil inkludere: standard kardiorespiratoriske, metabolske og pustemønsterparametere samlet på pust-for-pust-basis og sammenlignet med antatte normale verdier basert på alder og høyde; hjertefrekvens ved 12-avlednings elektrokardiogram; blodtrykk ved auskultasjon; dynamiske operasjonelle lungevolumer avledet fra IC-manøvrer; oksygenmetning (SpO2) ved pulsoksymetri; arterialiserte blodgasser fra øreflippprøver; intensiteten av opplevd ubehag i benet og anstrengelsesdyspné vurdert av den modifiserte 10-punkts Borg-skalaen. Pust-for-pust målinger vil bli beregnet i gjennomsnitt hvert 20. sekund gjennom hele treningen. Tre hovedtidspunkter vil også bli evaluert: hvile vil bli definert som steady-state-perioden etter minst 3 minutters pusting på munnstykket mens du sitter i ro på sykkelergometeret før treningen starter (kardiopulmonale parametere vil beregnes i gjennomsnitt over de siste 20 -sek. av denne perioden og hvilende IC-er vil bli samlet mens du puster på samme krets umiddelbart etter fullføring av den stille pusteperioden); isotime vil bli definert som den lengste varigheten oppnådd under alle tester med konstant belastning, og; slutttrening vil bli definert som de siste 30 sekunder med belastet pedaling på 75%Wmax-stadiet (dvs. Tlim).

Submaksimale kardiopulmonale treningstester: testing av konstant arbeidsfrekvens vil bestå av en hvileperiode i stabil tilstand, etterfulgt av to stadier ved ubelastet trening i 5 minutter og 75 % av Wmax til toleransegrensen (Tlim. min).

Hjertevolum og muskelblodstrøm og deoksygenering: Hjertevolum vil bli vurdert kontinuerlig ved hjelp av et kalibrert signal-morfologi impedans kardiografisystem (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Frankrike). Nær-infrarød spektroskopi (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Nederland) vil bli brukt til å evaluere skjelettmuskulaturens blodstrøm og deoksygenering. Optoden vil bli plassert lateralt over midten av tredjedelen av høyre vastus lateralis. Deoksy-hemoglobin (HHb) er valgt som en proxy for muskelfraksjonell O2-ekstraksjon og uttrykt i forhold til maksimale verdier fremkalt av mansjett-indusert iskemi. NIRS-systemet måler konsentrasjonen av indocyaningrønt (ICG) etter en bolusinjeksjon av 5 mg ICG i en underarmsvene. ICG-injeksjoner vil bli utført i løpet av det fjerde minuttet av hvert treningstrinn (ubelastet og 75 % av maksimal arbeidsbelastning).

Symptomvurdering. Dyspné (respiratorisk ubehag) vil bli definert som "følelsen av ubehag ved puste" og ubehag i beina som "følelsen av ubehag i benet som oppleves under pedaling." Disse følelsene vil bli vurdert i hvile, hvert minutt under trening og ved slutttrening ved å bruke den modifiserte 10-punkts Borg-skalaen. Ved opphør av trening vil forsøkspersonene bli bedt om å verbalisere hovedgrunnen til å slutte å trene, dvs. ubehag ved puste, ubehag i bena, kombinasjon av pust og ubehag i bena eller annen grunn som skal spesifiseres.