Effets du traitement bronchodilatateur double sur les interactions cardiopulmonaires dans la MPOC

Une étude prospective, de preuve de concept, à dose unique sera menée à l'aide d'un plan croisé randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Le traitement consistera en une dose unique de tiotropium 5mcg et d'olodatérol 5mcg via Respimat (Inspiolto)(TIO/OLO) ou un placebo ; l'ordre de traitement sera randomisé. Des tests d'effort cardio-pulmonaire sous-maximaux seront effectués 1 heure après l'inhalation de TIO/OLO ou du placebo. Les changements de l'indice de débit sanguin (BFI) mesurés par spectroscopie dans le proche infrarouge (NIRS) pendant l'exercice seront le principal critère d'évaluation de l'étude.

Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les participants avant d'effectuer toute procédure liée à l'étude. Les participants effectueront : 1) une visite initiale pour déterminer leur admissibilité à l'étude ; 2) une visite de rodage effectuée après 2 semaines de stabilisation sous traitement bronchodilatateur à courte durée d'action pour familiariser les sujets avec le test d'effort standardisé (tests d'effort cardio-pulmonaire sous-maximal) à utiliser lors des visites de traitement suivantes ; et 3) deux visites de traitement, randomisées sur commande, effectuées à 3-7 jours d'intervalle.

La visite 1 comprendra :

1. Une histoire médicale complète;
2. Évaluation clinique;
3. Évaluation de la dyspnée chronique liée à l'activité ;
4. Test complet de la fonction pulmonaire ;
5. Un test d'effort progressif limité par les symptômes sur un vélo ergomètre pour déterminer la capacité d'exercice maximale (Wmax); et
6. Test de la fonction pulmonaire post-salbutamol pour l'évaluation de la réactivité du bronchodilatateur.

La visite 2 consistera en des tests d'effort cardiopulmonaire sous-maximal discontinus pour la familiarisation.

Les visites 3 et 4 consisteront en des tests de la fonction pulmonaire (spirométrie, pléthysmographie), suivis de l'administration de TIO/OLO ou d'un placebo. Une heure après l'inhalation, les sujets effectueront des tests de la fonction pulmonaire (spirométrie, pléthysmographie) suivis immédiatement des tests d'effort cardio-pulmonaire sous-maximaux.

Procédures Tests de la fonction pulmonaire : la spirométrie de routine, la pléthysmographie corporelle, la capacité pulmonaire de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et les pressions buccales inspiratoires/expiratoires maximales seront effectuées conformément aux techniques recommandées à l'aide d'un équipement automatique (Vmax 229d avec pléthysmographe corporel Vs62j ; SensorMedics, Yorba Linda, Californie). Les mesures seront exprimées en % des valeurs normales prévues.

Test d'effort cardio-pulmonaire : les tests d'effort seront effectués sur un vélo ergomètre à freinage électronique à l'aide d'un système de test d'effort cardio-pulmonaire (Vmax229d ; SensorMedics) conformément aux directives cliniques sur les tests d'effort. Le test d'effort incrémentiel lors de la visite 1 consistera en une période de repos à l'état d'équilibre, suivie d'une minute de pédalage sans charge, puis d'augmentations de 10 watts du rythme de travail chaque minute jusqu'au point de limitation des symptômes. Le rythme de travail maximal (Wmax) sera défini comme le rythme de travail le plus élevé que le sujet est capable de maintenir pendant au moins 30 secondes. Des tests de rythme de travail constant seront effectués lors de toutes les visites ultérieures (voir ci-dessous). Les mesures seront recueillies au repos et pendant l'exercice pendant que les sujets respirent à travers un embout buccal et un transducteur de débit à faible résistance avec des passages nasaux obstrués par un pince-nez. Les mesures comprendront : des paramètres cardiorespiratoires, métaboliques et respiratoires standard collectés respiration par respiration et comparés aux valeurs normales prédites en fonction de l'âge et de la taille ; fréquence cardiaque par électrocardiogramme à 12 dérivations ; tension artérielle par auscultation; volumes pulmonaires de fonctionnement dynamiques dérivés de manœuvres IC ; saturation en oxygène (SpO2) par oxymétrie de pouls ; des gaz sanguins artérialisés à partir d'échantillons de lobe d'oreille ; l'intensité de l'inconfort perçu des jambes et de la dyspnée d'effort évaluée par l'échelle de Borg modifiée à 10 points. Les mesures respiration par respiration seront moyennées toutes les 20 secondes tout au long de l'exercice. Trois points temporels principaux seront également évalués : le repos sera défini comme la période d'état d'équilibre après au moins 3 minutes de respiration sur l'embout buccal en position assise au repos sur l'ergomètre avant le début de l'exercice (les paramètres cardio-pulmonaires seront moyennés sur les 20 dernières -sec de cette période et les CI au repos seront collectés tout en respirant sur le même circuit immédiatement après la fin de la période de respiration calme ); l'isotime sera défini comme la durée la plus longue obtenue lors de tous les tests d'effort à charge constante, et ; l'exercice final sera défini comme les 30 dernières secondes de pédalage chargé au stade 75 % Wmax (c'est-à-dire Tlim).

Tests d'effort cardio-pulmonaire sous-maximal : les tests de rythme de travail constant consisteront en une période de repos à l'état d'équilibre, suivie de deux étapes à l'effort sans charge pendant 5 min et 75 % de Wmax jusqu'à la limite de tolérance (Tlim. min).

Débit cardiaque et débit sanguin musculaire et désoxygénation : le débit cardiaque sera évalué en continu par un système de cardiographie par impédance signal-morphologie calibré (PhysioFlow ; Manatec Biomedical, France). La spectroscopie proche infrarouge (NIRS ; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Pays-Bas) sera utilisée pour évaluer le flux sanguin et la désoxygénation des muscles squelettiques. L'optode sera placée latéralement sur le tiers médian du vaste latéral droit. La désoxyhémoglobine (HHb) a été sélectionnée comme proxy pour l'extraction musculaire fractionnelle d'O2 et exprimée par rapport aux valeurs maximales induites par l'ischémie induite par la manchette. Le système NIRS mesure la concentration de vert d'indocyanine (ICG) après une injection bolus de 5 mg d'ICG dans une veine de l'avant-bras. Les injections d'ICG seront effectuées pendant la quatrième minute de chaque étape d'exercice (sans charge et 75 % de la charge de travail maximale).

Évaluation des symptômes. La dyspnée (gêne respiratoire) sera définie comme la "sensation d'inconfort respiratoire" et l'inconfort des jambes comme "la sensation d'inconfort des jambes ressentie lors du pédalage". Ces sensations seront évaluées au repos, à chaque minute pendant l'exercice et à la fin de l'exercice à l'aide de l'échelle de Borg modifiée en 10 points. À l'arrêt de l'exercice, les sujets seront invités à verbaliser la principale raison de l'arrêt de l'exercice, c'est-à-dire une gêne respiratoire, une gêne dans les jambes, une combinaison de gêne respiratoire et de gêne dans les jambes ou une autre raison à préciser.