Účinky duální bronchodilatační léčby na kardiopulmonální interakce u CHOPN

Prospektivní, proof-of-concept, jednodávková studie bude provedena za použití randomizovaného, ​​dvojitě zaslepeného, ​​placebem kontrolovaného, ​​zkříženého designu. Léčba se bude skládat z jedné dávky tiotropia 5 mcg a olodaterolu 5 mcg prostřednictvím Respimat (Inspiolto) (TIO/OLO) nebo placeba; pořadí léčby bude randomizováno. Submaximální kardiopulmonální zátěžové testy budou provedeny 1 hodinu po inhalaci TIO/OLO nebo placeba. Změny v indexu průtoku krve (BFI) měřené blízkou infračervenou spektroskopií (NIRS) během cvičení budou primárním koncovým bodem studie.

Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií bude od všech účastníků získán písemný informovaný souhlas. Účastníci absolvují: 1) úvodní návštěvu k určení způsobilosti pro studii; 2) úvodní návštěva provedená po 2 týdnech stabilizace na krátkodobě působící bronchodilatační terapii za účelem seznámení subjektů se standardizovaným zátěžovým testem (submaximální kardiopulmonální zátěžové testy), který se má použít při následných léčebných návštěvách; a 3) dvě léčebné návštěvy, randomizované na objednávku, provedené s odstupem 3-7 dnů.

Návštěva 1 bude zahrnovat:

1. Důkladná anamnéza;
2. Klinické hodnocení;
3. Hodnocení chronické dušnosti související s aktivitou;
4. Kompletní vyšetření funkce plic;
5. Přírůstkový zátěžový test s omezením příznaků na cyklovém ergometru ke stanovení maximální zátěžové kapacity (Wmax); a
6. Post-salbutamolové vyšetření plicních funkcí pro hodnocení bronchodilatační odezvy.

Návštěva 2 bude sestávat z diskontinuálního submaximálního kardiopulmonálního zátěžového testování pro seznámení.

Návštěvy 3 a 4 budou sestávat z plicních funkčních testů (spirometrie, pletysmografie) s následným podáním TIO/OLO nebo placeba. Jednu hodinu po inhalaci provedou subjekty plicní funkční testy (spirometrie, pletysmografie) následované okamžitě submaximálními kardiopulmonálními zátěžovými testy.

Postupy Testování funkce plic: Rutinní spirometrie, tělesná pletysmografie, difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) jedním dechem a maximální inspirační/výdechové tlaky v ústech budou prováděny podle doporučených technik pomocí automatického zařízení (Vmax 229d s tělesným pletysmografem Vs62j SensorMedics, Yorba Linda, CA). Měření budou vyjádřena jako % předpokládaných normálních hodnot.

Testování kardiopulmonální zátěže: Zátěžové testy budou prováděny na elektronicky brzděném cyklovém ergometru s použitím systému pro testování kardiopulmonální zátěže (Vmax229d; SensorMedics) v souladu s pokyny pro klinické testování zátěže. Přírůstkové zátěžové testování při návštěvě 1 se bude skládat z klidové periody v ustáleném stavu, po níž následuje 1 minuta šlapání bez zátěže, poté se každou minutu zvýší pracovní frekvence o 10 wattů až do bodu omezení symptomů. Maximální pracovní tempo (Wmax) bude definováno jako nejvyšší pracovní tempo, které je subjekt schopen udržet po dobu alespoň 30 sekund. Při všech následujících návštěvách bude prováděno testování konstantní pracovní rychlosti (viz níže). Měření budou shromažďována v klidu a během cvičení, zatímco subjekty dýchají přes náustek a nízkoodporový průtokový snímač s nosními průchody uzavřenými nosní sponou. Měření budou zahrnovat: standardní kardiorespirační, metabolické a dýchací parametry shromážděné na základě dech po dechu a porovnané s předpokládanými normálními hodnotami na základě věku a výšky; srdeční frekvence pomocí 12svodového elektrokardiogramu; krevní tlak auskultací; dynamické provozní objemy plic odvozené z IC manévrů; saturace kyslíkem (SpO2) pulzní oxymetrií; arterializované krevní plyny ze vzorků ušního lalůčku; intenzita vnímaného nepohodlí nohou a námahová dušnost hodnocená upravenou 10bodovou Borgovou stupnicí. Měření nádechu po dechu budou průměrována každých 20 sekund během cvičení. Hodnoceny budou také tři hlavní časové body: odpočinek bude definován jako období ustáleného stavu po alespoň 3 minutách dýchání na náustku v klidu vsedě na cykloergometru před začátkem cvičení (kardiopulmonální parametry budou zprůměrovány za posledních 20 -sekundu tohoto období a klidové IC budou shromažďovány při dýchání ve stejném okruhu ihned po dokončení období klidného dýchání); izočas bude definován jako nejdelší trvání dosažené během všech zátěžových testů s konstantní zátěží a; koncové cvičení bude definováno jako posledních 30 sekund zatěžovaného šlapání ve fázi 75 % Wmax (tj. Tlim).

Submaximální kardiopulmonální zátěžové testy: Testování konstantní pracovní frekvence se bude skládat z klidové periody v ustáleném stavu, po níž následují dvě fáze při zátěži po dobu 5 minut a 75 % Wmax k hranici tolerance (Tlim. min).

Srdeční výdej a prokrvení svalů a deoxygenace: Srdeční výdej bude kontinuálně hodnocen pomocí kalibrovaného signálně-morfologického impedančního kardiografického systému (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Francie). K hodnocení průtoku krve kosterním svalstvem a deoxygenaci bude použita blízká infračervená spektroskopie (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Nizozemsko). Optoda bude umístěna laterálně nad střední třetinou pravého vastus lateralis. Deoxy-hemoglobin (HHb) byl vybrán jako proxy pro svalovou frakční extrakci O2 a vyjádřen relativně k maximálním hodnotám vyvolaným ischemií vyvolanou manžetou. Systém NIRS měří koncentraci indocyaninové zeleně (ICG) po bolusové injekci 5 mg ICG do žíly na předloktí. ICG injekce budou aplikovány během čtvrté minuty každé cvičební fáze (bez zátěže a 75 % maximální zátěže).

Hodnocení symptomů. Dušnost (respirační diskomfort) bude definována jako „pocit nepohodlí při dýchání" a nepohodlí v nohou jako „pocit nepohodlí nohou při šlapání." Tyto pocity budou hodnoceny v klidu, každou minutu během cvičení a na konci cvičení pomocí upravené 10bodové Borgovy stupnice. Po ukončení cvičení budou subjekty požádány, aby verbalizovaly svůj hlavní důvod pro zastavení cvičení, tj. nepohodlí při dýchání, nepohodlí nohou, kombinaci dýchání a nepohodlí nohou nebo nějaký jiný důvod, který bude specifikován.