Wpływ podwójnego leczenia rozszerzającego oskrzela na interakcje sercowo-płucne w POChP

Prospektywne, potwierdzające słuszność koncepcji badanie z pojedynczą dawką zostanie przeprowadzone przy użyciu randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, naprzemiennego projektu. Leczenie będzie polegało na podaniu pojedynczej dawki tiotropium 5 mcg i olodaterolu 5 mcg przez Respimat (Inspiolto) (TIO/OLO) lub placebo; kolejność leczenia zostanie ustalona losowo. Submaksymalne próby wysiłkowe krążeniowo-oddechowe zostaną przeprowadzone 1 godzinę po inhalacji TIO/OLO lub placebo. Głównym punktem końcowym badania będą zmiany wskaźnika przepływu krwi (BFI) mierzone metodą spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS) podczas ćwiczeń.

Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Uczestnicy przejdą: 1) wstępną wizytę w celu określenia uprawnień do badania; 2) wizyta wstępna przeprowadzana po 2 tygodniach stabilizacji na krótko działającej terapii lekami rozszerzającymi oskrzela w celu zapoznania się z wystandaryzowaną próbą wysiłkową (submaksymalna próba wysiłkowa krążeniowo-oddechowa) do wykorzystania w kolejnych wizytach leczniczych; oraz 3) dwie wizyty zabiegowe, randomizowane według kolejności, w odstępie 3-7 dni.

Wizyta 1 obejmie:

1. Dokładna historia medyczna;
2. Ocena kliniczna;
3. ocena przewlekłej duszności związanej z wysiłkiem;
4. Pełne badanie funkcji płuc;
5. Ograniczony objawami przyrostowy test wysiłkowy na ergometrze rowerowym w celu określenia maksymalnej wydolności wysiłkowej (Wmax); I
6. Badanie czynności płuc po salbutamolu w celu oceny odpowiedzi na lek rozszerzający oskrzela.

Wizyta 2 będzie składać się z nieciągłych submaksymalnych testów wysiłkowych krążeniowo-oddechowych w celu zapoznania się.

Wizyty 3 i 4 będą polegały na wykonaniu badań czynnościowych płuc (spirometria, pletyzmografia), następnie podaniu TIO/OLO lub placebo. Godzinę po inhalacji badani wykonają testy czynnościowe płuc (spirometria, pletyzmografia), a następnie bezpośrednio submaksymalne próby wysiłkowe krążeniowo-oddechowe.

Procedury Badanie czynności płuc: Rutynowa spirometria, pletyzmografia ciała, zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) przy jednym oddechu oraz maksymalne ciśnienie wdechowe/wydechowe w jamie ustnej zostaną przeprowadzone zgodnie z zalecanymi technikami przy użyciu automatycznego sprzętu (Vmax 229d z pletyzmografem ciała Vs62j) ; SensorMedics, Yorba Linda, Kalifornia). Pomiary zostaną wyrażone jako % przewidywanych wartości normalnych.

Test wysiłkowy układu krążenia: Testy wysiłkowe będą przeprowadzane na ergometrze rowerowym z elektronicznym hamulcem przy użyciu systemu do testów wysiłkowych układu krążenia (Vmax229d; SensorMedics) zgodnie z wytycznymi dotyczącymi klinicznych testów wysiłkowych. Przyrostowe testy wysiłkowe podczas Wizyty 1 będą składać się z okresu odpoczynku w stanie ustalonym, po którym następuje 1 minuta pedałowania bez obciążenia, a następnie zwiększanie tempa pracy o 10 watów co minutę do punktu ograniczenia objawów. Maksymalne tempo pracy (Wmax) zostanie zdefiniowane jako najwyższe tempo pracy, jakie badany jest w stanie utrzymać przez co najmniej 30 sekund. Podczas wszystkich kolejnych wizyt przeprowadzane będą testy stałego tempa pracy (patrz poniżej). Pomiary będą zbierane w spoczynku i podczas ćwiczeń, podczas gdy badani oddychają przez ustnik i przetwornik przepływu o niskim oporze z kanałami nosowymi zatkanymi klipsem na nos. Pomiary będą obejmować: standardowe parametry krążeniowo-oddechowe, metaboliczne i wzorce oddychania, zbierane na zasadzie oddech po oddechu i porównywane z przewidywanymi wartościami prawidłowymi na podstawie wieku i wzrostu; tętno za pomocą 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu; ciśnienie krwi przez osłuchiwanie; dynamiczne operacyjne objętości płuc pochodzące z manewrów IC; nasycenie tlenem (SpO2) za pomocą pulsoksymetrii; arterializowana gazometria krwi z próbek płatka ucha; nasilenie odczuwanego dyskomfortu w nogach i duszności wysiłkowej oceniane za pomocą zmodyfikowanej 10-punktowej skali Borga. Pomiary oddech po oddechu będą uśredniane co 20 sekund podczas całego ćwiczenia. Ocenione zostaną również trzy główne punkty czasowe: odpoczynek zostanie zdefiniowany jako okres stanu stacjonarnego po co najmniej 3 minutach oddychania na ustniku podczas siedzenia w spoczynku na ergometrze rowerowym przed rozpoczęciem ćwiczeń (parametry krążeniowo-oddechowe zostaną uśrednione z ostatnich 20 -s tego okresu i spoczynkowe IC zostaną zebrane podczas oddychania tym samym obwodem natychmiast po zakończeniu okresu spokojnego oddychania); izoczas zostanie zdefiniowany jako najdłuższy czas trwania osiągnięty podczas wszystkich prób wysiłkowych ze stałym obciążeniem, oraz; ćwiczenie końcowe zostanie zdefiniowane jako ostatnie 30 sekund pedałowania z obciążeniem na etapie 75%Wmax (tj. Tlim).

Submaksymalne próby wysiłkowe krążeniowo-oddechowe: badanie stałego tempa pracy będzie składać się z okresu spoczynku w stanie ustalonym, po którym następują dwa etapy wysiłku bez obciążenia przez 5 min i 75% Wmax do granicy tolerancji (Tlim. min.).

Rzut serca i przepływ krwi w mięśniach oraz deoksygenacja: Rzut serca będzie oceniany w sposób ciągły za pomocą skalibrowanego systemu kardiografii impedancyjnej z morfologią sygnału (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Francja). Spektroskopia w bliskiej podczerwieni (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Holandia) zostanie wykorzystana do oceny przepływu krwi i deoksygenacji mięśni szkieletowych. Optodę umieszcza się z boku nad środkową trzecią częścią prawego mięśnia obszernego bocznego. Dezoksyhemoglobina (HHb) została wybrana jako wskaźnik zastępczy frakcji mięśniowej ekstrakcji O2 i wyrażona w stosunku do maksymalnych wartości wywołanych przez niedokrwienie wywołane mankietem. System NIRS mierzy stężenie zieleni indocyjaninowej (ICG) po wstrzyknięciu bolusa 5 mg ICG do żyły przedramienia. Iniekcje ICG będą wykonywane w czwartej minucie każdego etapu ćwiczeń (bez obciążenia i 75% maksymalnego obciążenia).

Ocena objawów. Duszność (dyskomfort w oddychaniu) będzie definiowana jako „odczucie dyskomfortu podczas oddychania”, a dyskomfort w nogach jako „odczucie dyskomfortu w nogach podczas pedałowania”. Odczucia te będą oceniane w spoczynku, w każdej minucie podczas ćwiczeń i pod koniec ćwiczeń przy użyciu zmodyfikowanej 10-punktowej skali Borga. Po zaprzestaniu ćwiczeń, badani zostaną poproszeni o zwerbalizowanie głównego powodu zaprzestania ćwiczeń, tj. dyskomfortu w oddychaniu, dyskomfortu w nogach, kombinacji oddychania i dyskomfortu w nogach lub innego powodu do określenia.