Efeitos do tratamento com broncodilatador duplo nas interações cardiopulmonares na DPOC

O estudo prospectivo, de prova de conceito, de dose única será conduzido usando um design cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. O tratamento consistirá em dose única de tiotrópio 5mcg e olodaterol 5mcg via Respimat (Inspiolto)(TIO/OLO) ou placebo; a ordem do tratamento será randomizada. Testes de exercício cardiopulmonar submáximos serão realizados 1 hora após a inalação de TIO/OLO ou placebo. Alterações no índice de fluxo sanguíneo (BFI) medido por espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) durante o exercício será o objetivo primário do estudo.

O consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao estudo. Os participantes completarão: 1) uma visita inicial para determinar a elegibilidade para o estudo; 2) uma visita inicial realizada após 2 semanas de estabilização na terapia broncodilatadora de curta duração para familiarizar os indivíduos com o teste de exercício padronizado (testes de exercício cardiopulmonar submáximo) a ser usado nas visitas de tratamento subseqüentes; e 3) duas visitas de tratamento, randomizadas por ordem, realizadas com 3-7 dias de intervalo.

A visita 1 incluirá:

1. Um histórico médico completo;
2. Avaliação clínica;
3. Avaliação da dispneia relacionada à atividade crônica;
4. Prova de função pulmonar completa;
5. Um teste de exercício incremental limitado por sintomas em um cicloergômetro para determinar a capacidade máxima de exercício (Wmáx); e
6. Teste de função pulmonar pós-salbutamol para avaliação da responsividade ao broncodilatador.

A visita 2 consistirá em teste de exercício cardiopulmonar submáximo descontínuo para familiarização.

As visitas 3 e 4 consistirão em testes de função pulmonar (espirometria, pletismografia), seguidos pela administração de TIO/OLO ou placebo. Uma hora após a inalação, os sujeitos realizarão testes de função pulmonar (espirometria, pletismografia) seguidos imediatamente pelos testes de esforço cardiopulmonar submáximo.

Procedimentos Teste de função pulmonar: Espirometria de rotina, pletismografia corporal, capacidade de difusão de respiração única do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) e pressões inspiratórias/expiratórias máximas na boca serão realizadas de acordo com as técnicas recomendadas usando equipamento automático (Vmax 229d com pletismógrafo corporal Vs62j ; SensorMedics, Yorba Linda, CA). As medições serão expressas como % dos valores normais previstos.

Teste de exercício cardiopulmonar: Os testes de exercício serão conduzidos em um cicloergômetro freado eletronicamente usando um sistema de teste de exercício cardiopulmonar (Vmax229d; SensorMedics) de acordo com as diretrizes de teste de exercício clínico. O teste de exercício incremental na Visita 1 consistirá em um período de repouso em estado estacionário, seguido por 1 minuto de pedalada sem carga e, em seguida, aumentos de 10 watts na taxa de trabalho a cada minuto até o ponto de limitação dos sintomas. A taxa máxima de trabalho (Wmax) será definida como a taxa de trabalho mais alta que o sujeito é capaz de manter por pelo menos 30 segundos. O teste de taxa de trabalho constante será realizado em todas as visitas subsequentes (veja abaixo). As medições serão coletadas em repouso e durante o exercício enquanto os indivíduos respiram através de um bocal e um transdutor de fluxo de baixa resistência com passagens nasais ocluídas por um clipe nasal. As medições incluirão: parâmetros padrão cardiorrespiratórios, metabólicos e respiratórios coletados respiração a respiração e comparados com valores normais previstos com base na idade e altura; frequência cardíaca por eletrocardiograma de 12 derivações; pressão arterial pela ausculta; volumes pulmonares operacionais dinâmicos derivados de manobras de CI; saturação de oxigênio (SpO2) por oximetria de pulso; gases sanguíneos arterializados de amostras do lóbulo da orelha; a intensidade do desconforto percebido nas pernas e dispnéia de esforço avaliada pela escala de Borg modificada de 10 pontos. As medições respiração a respiração serão calculadas a cada 20 segundos durante o exercício. Três pontos de tempo principais também serão avaliados: o repouso será definido como o período de estado estacionário após pelo menos 3 minutos de respiração no bocal enquanto sentado em repouso no cicloergômetro antes do início do exercício (os parâmetros cardiopulmonares serão calculados ao longo dos últimos 20 -segundos deste período e ICs em repouso serão coletados durante a respiração no mesmo circuito imediatamente após a conclusão do período de respiração silenciosa); isotempo será definido como a maior duração alcançada durante todos os testes de exercício de carga constante, e; o exercício final será definido como os últimos 30 segundos de pedalada carregada no estágio de 75%Wmax (ou seja, Tlim).

Testes de exercício cardiopulmonar submáximo: o teste de ritmo de trabalho constante consistirá em um período de repouso em estado estacionário, seguido de dois estágios de exercício sem carga por 5 min e 75% da Wmáx até o limite de tolerância (Tlim. min).

Débito cardíaco e fluxo sanguíneo muscular e desoxigenação: O débito cardíaco será avaliado continuamente por um sistema de cardiografia de impedância de morfologia de sinal calibrado (PhysioFlow; Manatec Biomedical, França). A espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Holanda) será usada para avaliar o fluxo sanguíneo e a desoxigenação do músculo esquelético. O optode será colocado lateralmente sobre o terço médio do vasto lateral direito. A desoxi-hemoglobina (HHb) foi selecionada como um substituto para a extração fracionada de O2 muscular e expressa em relação aos valores máximos induzidos pela isquemia induzida pelo manguito. O sistema NIRS mede a concentração de indocianina verde (ICG) após uma injeção em bolus de 5 mg de ICG em uma veia do antebraço. As injeções de ICG serão realizadas durante o quarto minuto de cada estágio do exercício (sem carga e 75% da carga máxima de trabalho).

Avaliação de sintomas. Dispnéia (desconforto respiratório) será definida como a "sensação de desconforto respiratório" e desconforto nas pernas como "a sensação de desconforto nas pernas experimentada durante a pedalada". Essas sensações serão avaliadas em repouso, a cada minuto durante o exercício e no final do exercício usando a escala de Borg modificada de 10 pontos. Após a cessação do exercício, os indivíduos serão solicitados a verbalizar seu principal motivo para interromper o exercício, ou seja, desconforto respiratório, desconforto nas pernas, combinação de respiração e desconforto nas pernas ou algum outro motivo a ser especificado.