Effekter av dubbel bronkodilatorbehandling på kardiopulmonella interaktioner vid KOL

Prospektiv, proof-of-concept, endosstudie kommer att genomföras med en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-design. Behandlingen kommer att bestå av en engångsdos av tiotropium 5mcg och olodaterol 5mcg via Respimat (Inspiolto)(TIO/OLO) eller placebo; behandlingsordningen kommer att randomiseras. Submaximala kardiopulmonella träningstester kommer att utföras 1 timme efter inhalation av TIO/OLO eller placebo. Förändringar i blodflödesindex (BFI) mätt med nära-infraröd spektroskopi (NIRS) under träning kommer att vara studiens primära effektmått.

Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare innan några studierelaterade procedurer utförs. Deltagarna kommer att genomföra: 1) ett första besök för att fastställa om de är berättigade till studien; 2) ett inkörningsbesök utfört efter 2 veckors stabilisering på kortverkande luftrörsvidgande terapi för att bekanta försökspersonerna med det standardiserade ansträngningstestet (submaximala kardiopulmonella ansträngningstest) som ska användas vid de efterföljande behandlingsbesöken; och 3) två behandlingsbesök, randomiserade på beställning, genomförda med 3-7 dagars mellanrum.

Besök 1 kommer att innehålla:

1. En grundlig medicinsk historia;
2. Klinisk bedömning;
3. Utvärdering av kronisk aktivitetsrelaterad dyspné;
4. Komplett lungfunktionstestning;
5. Ett symptombegränsat inkrementellt träningstest på en cykelergometer för att bestämma maximal träningskapacitet (Wmax); och
6. Post-salbutamol lungfunktionstestning för bedömning av luftrörsvidgande känslighet.

Besök 2 kommer att bestå av diskontinuerlig submaximal kardiopulmonell träningstestning för bekantskap.

Besök 3 och 4 kommer att bestå av lungfunktionstester (spirometri, pletysmografi), följt av administrering av TIO/OLO eller placebo. En timme efter inhalation kommer försökspersonerna att utföra lungfunktionstester (spirometri, pletysmografi) följt omedelbart av de submaximala kardiopulmonella träningstesterna.

Procedurer Lungfunktionstestning: Rutinmässig spirometri, kroppspletysmografi, lungans diffusionsförmåga i ett andetag för kolmonoxid (DLCO) och maximalt inandnings-/expiratoriskt muntryck kommer att utföras enligt rekommenderade tekniker med hjälp av automatisk utrustning (Vmax 229d med Vs62j kroppspletysmograf). SensorMedics, Yorba Linda, CA). Mätningar kommer att uttryckas som % av förväntade normalvärden.

Hjärt- och lungansträngningstestning: Träningstester kommer att utföras på en elektroniskt bromsad cykelergometer med hjälp av ett kardiopulmonellt träningstestsystem (Vmax229d; SensorMedics) i enlighet med riktlinjer för klinisk träningstestning. Inkrementell träningstestning vid besök 1 kommer att bestå av en viloperiod i stabilt tillstånd, följt av följt av 1 minuts belastningslös trampning, sedan 10 watts ökningar i arbetshastigheten varje minut till punkten av symtombegränsning. Maximal arbetshastighet (Wmax) kommer att definieras som den högsta arbetshastighet som försökspersonen kan hålla i minst 30 sekunder. Konstant testning av arbetsfrekvens kommer att utföras vid alla efterföljande besök (se nedan). Mätningar kommer att samlas in i vila och under träning medan försökspersoner andas genom ett munstycke och en flödesgivare med lågt motstånd med näspassager tilltäppta av en näsklämma. Mätningar kommer att inkludera: standardparametrar för kardiorespiratoriska, metabola och andningsmönster som samlas in på en andedräkt för andetag och jämförs med förutspådda normala värden baserat på ålder och längd; hjärtfrekvens med 12-avledningselektrokardiogram; blodtryck genom auskultation; dynamiska operationella lungvolymer härledda från IC-manövrar; syremättnad (SpO2) genom pulsoximetri; arterialiserade blodgaser från örsnibbprover; intensiteten av upplevt obehag i benen och ansträngningsdyspné bedömd av den modifierade 10-gradiga Borg-skalan. Mätningar från andetag för andetag beräknas var 20:e sekund under träningen. Tre huvudsakliga tidpunkter kommer också att utvärderas: vila kommer att definieras som steady-state-perioden efter minst 3 minuters andning på munstycket medan du sitter i vila på cykelergometern innan träningen startar (hjärt-lungparametrarna beräknas i medeltal under de senaste 20 -sekund av denna period och vilande IC:er kommer att samlas in medan du andas på samma krets omedelbart efter avslutad lugn andningsperiod); isotid kommer att definieras som den längsta varaktigheten som uppnåtts under alla träningstest med konstant belastning, och; slutträning kommer att definieras som de sista 30 sekunderna av belastad trampning vid 75% Wmax-stadiet (dvs. Tlim).

Submaximala kardiopulmonella träningstester: testning av konstant arbetsfrekvens kommer att bestå av en viloperiod i stabilt tillstånd, följt av två steg vid obelastad träning i 5 minuter och 75 % av Wmax till toleransgränsen (Tlim. min).

Hjärtvolym och muskelblodflöde och deoxygenering: Hjärtvolymen kommer att bedömas kontinuerligt med ett kalibrerat signal-morfologiimpedanskardiografisystem (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Frankrike). Nära-infraröd spektroskopi (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Nederländerna) kommer att användas för att utvärdera skelettmuskelns blodflöde och deoxygenering. Optoden kommer att placeras i sidled över mitten av tredjedelen av den högra vastus lateralis. Deoxi-hemoglobin (HHb) har valts ut som en proxy för muskelfraktionell O2-extraktion och uttrycks i förhållande till maximala värden framkallade av manschettinducerad ischemi. NIRS-systemet mäter koncentrationen av indocyaningrönt (ICG) efter en bolusinjektion av 5 mg ICG i en underarmsven. ICG-injektioner kommer att utföras under den fjärde minuten av varje träningssteg (obelastad och 75 % av maximal arbetsbelastning).

Symtomutvärdering. Dyspné (andningsbesvär) kommer att definieras som "känslan av andningsbesvär" och obehag i benen som "känslan av obehag i benet som upplevs under trampning." Dessa förnimmelser kommer att bedömas i vila, varje minut under träning och vid slutet av träningen med hjälp av den modifierade 10-gradiga Borg-skalan. Vid upphörande av träningen kommer försökspersonerna att uppmanas att verbalisera sin huvudsakliga orsak till att avbryta träningen, d.v.s. andningsbesvär, besvär i benen, kombination av andning och besvär i benen eller någon annan anledning som ska specificeras.