Effekter af dobbelt bronkodilatatorbehandling på kardiopulmonale interaktioner ved KOL

Prospektiv, proof-of-concept, enkeltdosis undersøgelse vil blive udført ved hjælp af et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-design. Behandlingen vil bestå af en enkelt dosis tiotropium 5mcg og olodaterol 5mcg via Respimat (Inspiolto)(TIO/OLO) eller placebo; rækkefølgen af ​​behandlingen vil blive randomiseret. Submaksimale kardiopulmonale træningstests vil blive udført 1 time efter inhalation af TIO/OLO eller placebo. Ændringer i blodgennemstrømningsindeks (BFI) målt ved nær-infrarød spektroskopi (NIRS) under træning vil være undersøgelsens primære endepunkt.

Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere, før der udføres undersøgelsesrelaterede procedurer. Deltagerne vil gennemføre: 1) et indledende besøg for at bestemme egnethed til undersøgelsen; 2) et indkøringsbesøg udført efter 2 ugers stabilisering på korttidsvirkende bronkodilatatorbehandling for at gøre forsøgspersoner bekendt med den standardiserede træningstest (submaksimale hjerte-lunge-anstrengelsestest), der skal bruges i de efterfølgende behandlingsbesøg; og 3) to behandlingsbesøg, randomiseret efter bestilling, udført med 3-7 dages mellemrum.

Besøg 1 vil omfatte:

1. En grundig sygehistorie;
2. Klinisk vurdering;
3. Kronisk aktivitetsrelateret dyspnøevaluering;
4. Fuldstændig lungefunktionstestning;
5. En symptombegrænset inkrementel træningstest på et cykelergometer for at bestemme maksimal træningskapacitet (Wmax); og
6. Post-salbutamol lungefunktionstest til vurdering af bronkodilatatorrespons.

Besøg 2 vil bestå af diskontinuerlig submaksimal kardiopulmonal træningstest for familiarisering.

Besøg 3 og 4 vil bestå af lungefunktionsundersøgelser (spirometri, plethysmografi), efterfulgt af administration af TIO/OLO eller placebo. En time efter inhalation vil forsøgspersonerne udføre lungefunktionstests (spirometri, plethysmografi) umiddelbart efterfulgt af de submaksimale kardiopulmonale træningstests.

Procedurer Lungefunktionstestning: Rutinemæssig spirometri, kropsplethysmografi, enkelt-åndediffuserende kapacitet i lungen for kulilte (DLCO) og maksimale inspiratoriske/ekspiratoriske mundtryk vil blive udført i henhold til anbefalede teknikker ved brug af automatisk udstyr (Vmax 229d med Vs62j kropspletysmograf SensorMedics, Yorba Linda, CA). Målinger vil blive udtrykt som % af forudsagte normale værdier.

Kardiopulmonal træningstest: Træningstests vil blive udført på et elektronisk bremset cykelergometer ved hjælp af et kardiopulmonalt træningstestsystem (Vmax229d; SensorMedics) i overensstemmelse med retningslinjerne for klinisk træningstest. Inkrementelle træningstest ved besøg 1 vil bestå af en hvileperiode i stabil tilstand, efterfulgt af 1 minuts belastningsfri pedalering, hvorefter 10 watt stigning i arbejdshastigheden hvert minut til symptombegrænsning. Maksimal arbejdshastighed (Wmax) vil blive defineret som den højeste arbejdshastighed, som forsøgspersonen er i stand til at opretholde i mindst 30 sekunder. Konstant test af arbejdshastighed vil blive udført ved alle efterfølgende besøg (se nedenfor). Målinger vil blive indsamlet i hvile og under træning, mens forsøgspersoner trækker vejret gennem et mundstykke og en flowtransducer med lav modstand med næsepassager tilstoppet af en næseklemme. Målinger vil omfatte: standard kardiorespiratoriske, metaboliske og åndedrætsmønsterparametre indsamlet på et åndedrag-for-ånde-basis og sammenlignet med forudsagte normale værdier baseret på alder og højde; hjertefrekvens ved 12-aflednings elektrokardiogram; blodtryk ved auskultation; dynamiske operationelle lungevolumener afledt af IC-manøvrer; iltmætning (SpO2) ved pulsoximetri; arterialiserede blodgasser fra øreflipprøver; intensiteten af ​​opfattet ubehag i benene og anstrengelsesdyspnø vurderet af den modificerede 10-punkts Borg-skala. Åndedrag-for-ånde målinger vil blive taget i gennemsnit hvert 20. sekund under hele træningen. Tre hovedtidspunkter vil også blive evalueret: hvile vil blive defineret som steady-state-perioden efter mindst 3 minutters vejrtrækning på mundstykket, mens du sidder i hvile på cyklusergometeret, før træningen starter (kardiopulmonære parametre vil blive beregnet som gennemsnit over de sidste 20 -sek. af denne periode og hvilende IC'er vil blive indsamlet, mens du trækker vejret på det samme kredsløb umiddelbart efter afslutningen af ​​den stille vejrtrækningsperiode); isotime vil blive defineret som den længste varighed opnået under alle konstantbelastningsøvelsestest, og; sluttræning vil blive defineret som de sidste 30 sek. af belastet pedaling på 75% Wmax-stadiet (dvs. Tlim).

Submaksimale kardiopulmonale træningstests: konstant arbejdshastighedstest vil bestå af en steady-state hvileperiode efterfulgt af to trin ved ubelastet træning i 5 minutter og 75 % af Wmax til tolerancegrænsen (Tlim. min).

Hjertevolumen og muskelblodgennemstrømning og deoxygenering: Hjertevolumen vil blive vurderet kontinuerligt af et kalibreret signal-morfologi impedans kardiografisystem (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Frankrig). Nær-infrarød spektroskopi (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Holland) vil blive brugt til at evaluere skeletmuskulaturens blodgennemstrømning og deoxygenering. Optoden vil blive placeret lateralt over midten af ​​tredjedelen af ​​højre vastus lateralis. Deoxy-hæmoglobin (HHb) er blevet udvalgt som en proxy for muskelfraktionel O2-ekstraktion og udtrykt i forhold til maksimale værdier fremkaldt af cuff-induceret iskæmi. NIRS-systemet måler koncentrationen af ​​indocyaningrøn (ICG) efter en bolusinjektion af 5 mg ICG i en underarmsvene. ICG-injektioner vil blive udført i løbet af det fjerde minut af hver træningsfase (ubelastet og 75 % af maksimal arbejdsbelastning).

Symptom evaluering. Dyspnø (åndedrætsbesvær) vil blive defineret som "fornemmelsen af ​​åndedrætsbesvær" og ubehag i benene som "fornemmelsen af ​​ubehag i benene, der opleves under pedalering." Disse fornemmelser vil blive vurderet i hvile, hvert minut under træning og ved sluttræning ved hjælp af den modificerede 10-punkts Borg-skala. Ved ophør af træning vil forsøgspersonerne blive bedt om at udtale deres hovedårsag til at stoppe træningen, dvs. åndedrætsbesvær, ubehag i benene, kombination af vejrtrækning og ubehag i benene eller en anden grund, der skal specificeres.