Effecten van behandeling met dubbele bronchusverwijders op cardiopulmonale interacties bij COPD

Prospectieve, proof-of-concept, enkelvoudige dosis studie zal worden uitgevoerd met behulp van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, cross-over opzet. De behandeling zal bestaan ​​uit een enkele dosis tiotropium 5mcg en olodaterol 5mcg via Respimat (Inspiolto)(TIO/OLO) of placebo; de volgorde van behandeling zal willekeurig zijn. Submaximale cardiopulmonale inspanningstesten zullen 1 uur na inhalatie van TIO/OLO of placebo worden uitgevoerd. Veranderingen in de bloedstroomindex (BFI), gemeten door nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) tijdens inspanning, zullen het primaire eindpunt van de studie zijn.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers voorafgaand aan het uitvoeren van studiegerelateerde procedures. Deelnemers zullen voltooien: 1) een eerste bezoek om te bepalen of ze in aanmerking komen voor het onderzoek; 2) een inloopbezoek uitgevoerd na 2 weken stabilisatie op kortwerkende bronchodilatatortherapie om proefpersonen vertrouwd te maken met de gestandaardiseerde inspanningstest (submaximale cardiopulmonale inspanningstesten) voor gebruik bij de daaropvolgende behandelingsbezoeken; en 3) twee behandelingsbezoeken, gerandomiseerd naar volgorde, uitgevoerd met een tussenpoos van 3-7 dagen.

Bezoek 1 omvat:

1. Een grondige medische geschiedenis;
2. Klinische beoordeling;
3. Evaluatie van chronische activiteitsgerelateerde kortademigheid;
4. Volledige longfunctietesten;
5. Een symptoombeperkte incrementele inspanningstest op een fietsergometer om de maximale inspanningscapaciteit (Wmax) te bepalen; En
6. Post-salbutamol longfunctietesten voor beoordeling van bronchodilatorreactiviteit.

Bezoek 2 zal bestaan ​​uit onderbroken submaximale cardiopulmonale inspanningstesten voor gewenning.

Bezoeken 3 en 4 zullen bestaan ​​uit longfunctietesten (spirometrie, plethysmografie), gevolgd door toediening van TIO/OLO of placebo. Een uur na inhalatie zullen proefpersonen longfunctietesten (spirometrie, plethysmografie) uitvoeren, onmiddellijk gevolgd door de submaximale cardiopulmonale inspanningstests.

Procedures Longfunctietesten: routinematige spirometrie, lichaamsplethysmografie, single-breath diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) en maximale inspiratoire/expiratoire monddruk zullen worden uitgevoerd volgens de aanbevolen technieken met behulp van automatische apparatuur (Vmax 229d met Vs62j body plethysmograph ; SensorMedics, Yorba Linda, CA). Metingen worden uitgedrukt als % van de voorspelde normale waarden.

Cardiopulmonale inspanningstesten: Inspanningstesten worden uitgevoerd op een elektronisch geremde fietsergometer met behulp van een cardiopulmonaal inspanningstestersysteem (Vmax229d; SensorMedics) in overeenstemming met de klinische richtlijnen voor inspanningstesten. Incrementele inspanningstests bij Bezoek 1 zullen bestaan ​​uit een rustperiode in een stabiele toestand, gevolgd door 1 minuut onbelast trappen, gevolgd door 10 watt verhoging van de werksnelheid elke minuut tot het punt van symptoombeperking. Maximale werksnelheid (Wmax) wordt gedefinieerd als de hoogste werksnelheid die de proefpersoon gedurende ten minste 30 seconden kan volhouden. Bij alle volgende bezoeken zullen constante werktempotests worden uitgevoerd (zie hieronder). Metingen worden verzameld in rust en tijdens het sporten terwijl de proefpersonen ademen door een mondstuk en een stroomtransducer met lage weerstand met neusholtes die worden afgesloten door een neusklem. De metingen omvatten: standaard cardiorespiratoire, metabolische en ademhalingspatroonparameters die per ademhaling worden verzameld en vergeleken met voorspelde normale waarden op basis van leeftijd en lengte; hartslag door 12-afleidingen elektrocardiogram; bloeddruk door auscultatie; dynamische operationele longvolumes afgeleid van IC-manoeuvres; zuurstofverzadiging (SpO2) door pulsoximetrie; arteriële bloedgassen uit oorlelmonsters; de intensiteit van waargenomen beenongemak en inspanningsdyspnoe beoordeeld door de gemodificeerde 10-punts Borg-schaal. Adem-voor-ademmetingen worden tijdens de training elke 20 seconden gemiddeld. Er zullen ook drie belangrijke tijdstippen worden geëvalueerd: rust wordt gedefinieerd als de periode van stabiele toestand na ten minste 3 minuten ademen op het mondstuk terwijl u in rust op de fietsergometer zit voordat de training begint (cardiopulmonale parameters worden gemiddeld over de laatste 20 -sec van deze periode en rustende IC's worden verzameld tijdens het ademen op hetzelfde circuit onmiddellijk na voltooiing van de stille ademhalingsperiode); isotime wordt gedefinieerd als de langste duur die wordt bereikt tijdens alle inspanningstests met constante belasting, en; eindoefening wordt gedefinieerd als de laatste 30 seconden belast trappen op het 75%Wmax-stadium (d.w.z. Tlim).

Submaximale cardiopulmonale inspanningstests: constante werktempotests zullen bestaan ​​uit een stabiele rustperiode, gevolgd door twee fasen van onbelaste inspanning gedurende 5 minuten en 75% van Wmax tot de tolerantiegrens (Tlim. minuten).

Cardiale output en spierdoorbloeding en deoxygenatie: Cardiale output zal continu worden beoordeeld door een gekalibreerd signaal-morfologie-impedantiecardiografiesysteem (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Frankrijk). Nabij-infraroodspectroscopie (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Nederland) zal worden gebruikt om de doorbloeding van de skeletspieren en de deoxygenatie te evalueren. De optode wordt lateraal over het middelste derde deel van de rechter vastus lateralis geplaatst. Deoxyhemoglobine (HHb) is geselecteerd als een proxy voor fractionele O2-extractie uit spieren en uitgedrukt in verhouding tot maximale waarden die worden opgewekt door door manchet geïnduceerde ischemie. Het NIRS-systeem meet de concentratie indocyaninegroen (ICG) na een bolusinjectie van 5 mg ICG in een onderarmader. ICG-injecties worden uitgevoerd tijdens de vierde minuut van elke trainingsfase (onbelast en 75% van de maximale werkbelasting).

Symptoom evaluatie. Dyspnoe (ademhalingsongemak) wordt gedefinieerd als het "gevoel van ademhalingsongemak" en beenongemak als "het gevoel van beenongemak ervaren tijdens het trappen". Deze gewaarwordingen worden in rust, elke minuut tijdens de training en aan het einde van de training beoordeeld met behulp van de aangepaste 10-punts Borg-schaal. Bij het stoppen van de oefening wordt de proefpersonen gevraagd om hun belangrijkste reden voor het stoppen van de oefening te verwoorden, d.w.z. ongemak bij het ademen, ongemak in de benen, een combinatie van ademhaling en ongemak in de benen of een andere nader te specificeren reden.