Auswirkungen einer dualen Bronchodilatator-Behandlung auf kardiopulmonale Wechselwirkungen bei COPD

Die prospektive Proof-of-Concept-Einzeldosisstudie wird unter Verwendung eines randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Designs durchgeführt. Die Behandlung besteht aus einer Einzeldosis von 5 µg Tiotropium und 5 µg Olodaterol über Respimat (Inspiolto) (TIO/OLO) oder Placebo; Die Reihenfolge der Behandlung wird randomisiert. Submaximale kardiopulmonale Belastungstests werden 1 Stunde nach der Inhalation von TIO/OLO oder Placebo durchgeführt. Änderungen des Blutflussindex (BFI), gemessen durch Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) während des Trainings, werden der primäre Studienendpunkt sein.

Vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren wird von allen Teilnehmern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer absolvieren: 1) einen ersten Besuch, um die Eignung für die Studie festzustellen; 2) eine Einlaufvisite, die nach 2 Wochen Stabilisierung unter einer Therapie mit kurz wirksamen Bronchodilatatoren durchgeführt wird, um die Probanden mit dem standardisierten Belastungstest (submaximale kardiopulmonale Belastungstests) vertraut zu machen, der bei den nachfolgenden Behandlungsvisiten verwendet werden soll; und 3) zwei Behandlungsbesuche, randomisiert nach Reihenfolge, durchgeführt im Abstand von 3–7 Tagen.

Besuch 1 beinhaltet:

1. Eine gründliche Anamnese;
2. Klinische Untersuchung;
3. Bewertung der chronischen aktivitätsbezogenen Dyspnoe;
4. Vollständige Lungenfunktionsprüfung;
5. Ein symptombegrenzter inkrementeller Belastungstest auf einem Fahrradergometer zur Bestimmung der maximalen Belastungskapazität (Wmax); Und
6. Post-Salbutamol-Lungenfunktionstest zur Beurteilung des Ansprechens auf Bronchodilatatoren.

Besuch 2 besteht aus diskontinuierlichen submaximalen kardiopulmonalen Belastungstests zur Eingewöhnung.

Die Visiten 3 und 4 bestehen aus Lungenfunktionstests (Spirometrie, Plethysmographie), gefolgt von der Verabreichung von TIO/OLO oder Placebo. Eine Stunde nach der Inhalation führen die Probanden Lungenfunktionstests (Spirometrie, Plethysmographie) durch, unmittelbar gefolgt von den submaximalen kardiopulmonalen Belastungstests.

Verfahren Lungenfunktionstests: Routinemäßige Spirometrie, Bodyplethysmographie, Einzelatemzug-Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) und maximale inspiratorische/exspiratorische Munddrücke werden gemäß den empfohlenen Techniken unter Verwendung automatischer Geräte durchgeführt (Vmax 229d mit Vs62j Bodyplethysmograph ; SensorMedics, Yorba Linda, CA). Die Messungen werden als % der vorhergesagten Normalwerte ausgedrückt.

Kardiopulmonale Belastungstests: Belastungstests werden auf einem elektronisch gebremsten Fahrradergometer mit einem kardiopulmonalen Belastungstestsystem (Vmax229d; SensorMedics) gemäß den Richtlinien für klinische Belastungstests durchgeführt. Inkrementelle Belastungstests bei Besuch 1 bestehen aus einer Ruhephase im Steady-State, gefolgt von 1 Minute unbelastetem Treten, dann 10 Watt Steigerung der Arbeitsfrequenz jede Minute bis zum Punkt der Symptombegrenzung. Die maximale Arbeitsgeschwindigkeit (Wmax) wird als die höchste Arbeitsgeschwindigkeit definiert, die der Proband für mindestens 30 Sekunden aufrechterhalten kann. Bei allen nachfolgenden Besuchen werden konstante Arbeitsgeschwindigkeitstests durchgeführt (siehe unten). Die Messungen werden in Ruhe und während des Trainings gesammelt, während die Probanden durch ein Mundstück und einen Durchflusswandler mit niedrigem Widerstand atmen, wobei die Nasengänge durch eine Nasenklammer verschlossen sind. Zu den Messungen gehören: kardiorespiratorische, metabolische und Atemmuster-Standardparameter, die Atemzug für Atemzug erfasst und mit vorhergesagten Normalwerten basierend auf Alter und Größe verglichen werden; Herzfrequenz durch 12-Kanal-Elektrokardiogramm; Blutdruck durch Auskultation; dynamische operative Lungenvolumina, abgeleitet von IC-Manövern; Sauerstoffsättigung (SpO2) durch Pulsoximetrie; arterialisierte Blutgase aus Ohrläppchenproben; die Intensität der wahrgenommenen Beinbeschwerden und Belastungsdyspnoe, bewertet anhand der modifizierten 10-Punkte-Borg-Skala. Atemzug-für-Atemzug-Messungen werden während des Trainings alle 20 Sekunden gemittelt. Drei Hauptzeitpunkte werden ebenfalls bewertet: Ruhe wird definiert als die Steady-State-Periode nach mindestens 3 Minuten Atmung auf dem Mundstück, während man in Ruhe auf dem Fahrradergometer sitzt, bevor die Belastung beginnt (die kardiopulmonalen Parameter werden über die letzten 20 gemittelt -sec dieses Zeitraums und Ruhe-ICs werden gesammelt, während im selben Kreislauf unmittelbar nach Abschluss der ruhigen Atemphase geatmet wird); Isozeit wird definiert als die längste Dauer, die während aller Belastungstests mit konstanter Belastung erreicht wird, und; Die Endübung wird als die letzten 30 Sekunden des belasteten Tretens auf der 75 % Wmax-Stufe (d. h. Tlim) definiert.

Submaximale kardiopulmonale Belastungstests: Tests mit konstanter Arbeitsfrequenz bestehen aus einer Ruhephase im Steady-State, gefolgt von zwei Phasen unbelasteter Belastung für 5 Minuten und 75 % von Wmax bis zur Toleranzgrenze (Tlim. Mindest).

Herzzeitvolumen und Muskeldurchblutung und Sauerstoffmangel: Das Herzzeitvolumen wird kontinuierlich durch ein kalibriertes signalmorphologisches Impedanzkardiographiesystem (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Frankreich) bewertet. Nahinfrarotspektroskopie (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Niederlande) wird verwendet, um den Blutfluss und die Desoxygenierung der Skelettmuskulatur zu bewerten. Die Optode wird seitlich über dem mittleren Drittel des rechten Vastus lateralis platziert. Deoxyhämoglobin (HHb) wurde als Stellvertreter für die fraktionierte O2-Extraktion aus dem Muskel ausgewählt und relativ zu den durch Manschetten-induzierte Ischämie hervorgerufenen Maximalwerten ausgedrückt. Das NIRS-System misst die Konzentration von Indocyaningrün (ICG) nach einer Bolusinjektion von 5 mg ICG in eine Unterarmvene. ICG-Injektionen werden während der vierten Minute jeder Trainingsphase durchgeführt (unbelastet und 75 % der maximalen Arbeitsbelastung).

Symptombewertung. Dyspnoe (Atembeschwerden) wird definiert als das „Gefühl von Atembeschwerden“ und Beinbeschwerden als „das Gefühl von Beinbeschwerden, das während des Tretens auftritt“. Diese Empfindungen werden im Ruhezustand, jede Minute während des Trainings und am Ende des Trainings unter Verwendung der modifizierten 10-Punkte-Borg-Skala bewertet. Nach Beendigung der Übung werden die Probanden gebeten, ihren Hauptgrund für die Unterbrechung der Übung zu verbalisieren, d. h. Atembeschwerden, Beinbeschwerden, eine Kombination aus Atem- und Beinbeschwerden oder einen anderen anzugebenden Grund.