Effetti del doppio trattamento broncodilatatore sulle interazioni cardiopolmonari nella BPCO

Lo studio prospettico, proof-of-concept, a dose singola sarà condotto utilizzando un disegno crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Il trattamento consisterà in una singola dose di tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg tramite Respimat (Inspiolto) (TIO/OLO) o placebo; l'ordine di trattamento sarà randomizzato. I test da sforzo cardiopolmonare submassimale verranno eseguiti 1 ora dopo l'inalazione di TIO/OLO o placebo. I cambiamenti nell'indice del flusso sanguigno (BFI) misurati mediante spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) durante l'esercizio saranno l'endpoint primario dello studio.

Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio. I partecipanti completeranno: 1) una visita iniziale per determinare l'idoneità allo studio; 2) una visita di run-in condotta dopo 2 settimane di stabilizzazione in terapia con broncodilatatori a breve durata d'azione per familiarizzare i soggetti con il test da sforzo standardizzato (test da sforzo cardiopolmonare submassimale) da utilizzare nelle successive visite di trattamento; e 3) due visite di trattamento, randomizzate su ordinazione, condotte a distanza di 3-7 giorni.

La visita 1 includerà:

1. Una storia medica completa;
2. Valutazione clinica;
3. Valutazione della dispnea correlata all'attività cronica;
4. Completare il test di funzionalità polmonare;
5. Un test di esercizio incrementale limitato dai sintomi su un cicloergometro per determinare la capacità massima di esercizio (Wmax); E
6. Test di funzionalità polmonare post-salbutamolo per la valutazione della risposta al broncodilatatore.

La visita 2 consisterà in un test da sforzo cardiopolmonare submassimale discontinuo per la familiarizzazione.

Le visite 3 e 4 consisteranno in test di funzionalità polmonare (spirometria, pletismografia), seguiti dalla somministrazione di TIO/OLO o placebo. Un'ora dopo l'inalazione, i soggetti eseguiranno test di funzionalità polmonare (spirometria, pletismografia) seguiti immediatamente dai test da sforzo cardiopolmonare submassimale.

Procedure Test di funzionalità polmonare: la spirometria di routine, la pletismografia corporea, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) in un singolo respiro e le pressioni massime inspiratorie/espiratorie della bocca saranno eseguite secondo le tecniche raccomandate utilizzando apparecchiature automatiche (Vmax 229d con pletismografo corporeo Vs62j ; SensorMedics, Yorba Linda, California). Le misurazioni saranno espresse come % dei valori normali previsti.

Test da sforzo cardiopolmonare: i test da sforzo saranno condotti su un cicloergometro frenato elettronicamente utilizzando un sistema di test da sforzo cardiopolmonare (Vmax229d; SensorMedics) in conformità con le linee guida cliniche sui test da sforzo. Il test di esercizio incrementale alla Visita 1 consisterà in un periodo di riposo in stato stazionario, seguito da 1 minuto di pedalata senza carico, quindi aumenti di 10 watt della velocità di lavoro ogni minuto fino al punto di limitazione dei sintomi. La massima velocità di lavoro (Wmax) sarà definita come la massima velocità di lavoro che il soggetto è in grado di mantenere per almeno 30 secondi. In tutte le visite successive verrà condotto un costante test del ritmo di lavoro (vedi sotto). Le misurazioni saranno raccolte a riposo e durante l'esercizio mentre i soggetti respirano attraverso un boccaglio e un trasduttore di flusso a bassa resistenza con passaggi nasali occlusi da un nasello. Le misurazioni includeranno: parametri cardiorespiratori, metabolici e respiratori standard raccolti respiro per respiro e confrontati con i valori normali previsti in base all'età e all'altezza; frequenza cardiaca mediante elettrocardiogramma a 12 derivazioni; pressione sanguigna mediante auscultazione; volumi polmonari operativi dinamici derivati ​​dalle manovre IC; saturazione di ossigeno (SpO2) mediante pulsossimetria; gas ematici arterializzati da campioni di lobo dell'orecchio; l'intensità del disagio percepito alle gambe e della dispnea da sforzo valutato dalla scala Borg a 10 punti modificata. Le misurazioni respiro dopo respiro verranno calcolate in media ogni 20 secondi durante l'esercizio. Saranno inoltre valutati tre punti temporali principali: il riposo sarà definito come il periodo di stato stazionario dopo almeno 3 minuti di respirazione sul boccaglio mentre si è seduti a riposo sul cicloergometro prima dell'inizio dell'esercizio (i parametri cardiopolmonari saranno mediati negli ultimi 20 -sec di questo periodo e gli IC a riposo saranno raccolti respirando sullo stesso circuito immediatamente dopo il completamento del periodo di respirazione tranquilla); l'isotempo sarà definito come la durata più lunga raggiunta durante tutte le prove da sforzo a carico costante, e; l'esercizio finale sarà definito come gli ultimi 30 secondi di pedalata con carico allo stadio del 75% Wmax (ovvero Tlim).

Test da sforzo cardiopolmonare submassimale: il test a ritmo di lavoro costante consisterà in un periodo di riposo allo stato stazionario, seguito da due fasi di esercizio senza carico per 5 minuti e 75% di Wmax fino al limite di tolleranza (Tlim. min).

Gittata cardiaca e flusso sanguigno muscolare e deossigenazione: La gittata cardiaca sarà valutata continuamente da un sistema cardiografico di impedenza morfologica del segnale calibrato (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Francia). La spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Paesi Bassi) sarà utilizzata per valutare il flusso sanguigno e la deossigenazione del muscolo scheletrico. L'optode verrà posizionato lateralmente sopra il terzo medio del vasto laterale destro. La deossiemoglobina (HHb) è stata selezionata come proxy per l'estrazione di O2 frazionaria muscolare ed espressa in relazione ai valori massimi provocati dall'ischemia indotta dal bracciale. Il sistema NIRS misura la concentrazione di verde indocianina (ICG) dopo un'iniezione in bolo di 5 mg di ICG in una vena dell'avambraccio. Le iniezioni di ICG verranno eseguite durante il quarto minuto di ogni fase dell'esercizio (senza carico e al 75% del carico di lavoro massimo).

Valutazione dei sintomi. La dispnea (disagio respiratorio) sarà definita come la "sensazione di disagio respiratorio" e il disagio alle gambe come "la sensazione di disagio alle gambe provata durante la pedalata". Queste sensazioni saranno valutate a riposo, ogni minuto durante l'esercizio e alla fine dell'esercizio utilizzando la scala Borg modificata a 10 punti. Al momento della cessazione dell'esercizio, ai soggetti verrà chiesto di verbalizzare il motivo principale dell'interruzione dell'esercizio, ovvero disagio respiratorio, fastidio alle gambe, combinazione di disagio respiratorio e alle gambe o qualche altro motivo da specificare.