Efectos del tratamiento broncodilatador dual sobre las interacciones cardiopulmonares en la EPOC

Se llevará a cabo un estudio prospectivo, de prueba de concepto, de dosis única utilizando un diseño cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El tratamiento consistirá en una dosis única de 5 mcg de tiotropio y 5 mcg de olodaterol a través de Respimat (Inspiolto) (TIO/OLO) o placebo; el orden de tratamiento será aleatorio. Se realizarán pruebas de ejercicio cardiopulmonar submáximo 1 hora después de la inhalación de TIO/OLO o placebo. Los cambios en el índice de flujo sanguíneo (BFI) medidos por espectroscopía de infrarrojo cercano (NIRS) durante el ejercicio serán el criterio principal de valoración del estudio.

Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Los participantes completarán: 1) una visita inicial para determinar la elegibilidad para el estudio; 2) una visita de preinclusión realizada después de 2 semanas de estabilización con el tratamiento con broncodilatadores de acción corta para familiarizar a los sujetos con la prueba de ejercicio estandarizada (pruebas de ejercicio cardiopulmonar submáximas) que se utilizarán en las visitas de tratamiento posteriores; y 3) dos visitas de tratamiento, aleatorias por orden, realizadas con 3 a 7 días de diferencia.

La visita 1 incluirá:

1. Una historia médica completa;
2. Evaluación clínica;
3. Evaluación de la disnea crónica relacionada con la actividad;
4. Pruebas completas de función pulmonar;
5. Una prueba de ejercicio incremental limitada por síntomas en un cicloergómetro para determinar la capacidad máxima de ejercicio (Wmax); y
6. Pruebas de función pulmonar posteriores al salbutamol para la evaluación de la respuesta broncodilatadora.

La visita 2 consistirá en una prueba de esfuerzo cardiopulmonar submáximo discontinuo para familiarización.

Las visitas 3 y 4 consistirán en pruebas de función pulmonar (espirometría, pletismografía), seguidas de la administración de TIO/OLO o placebo. Una hora después de la inhalación, los sujetos realizarán pruebas de función pulmonar (espirometría, pletismografía) seguidas inmediatamente de pruebas de ejercicio cardiopulmonar submáximo.

Procedimientos Pruebas de función pulmonar: La espirometría de rutina, la pletismografía corporal, la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) del pulmón en una sola respiración y las presiones bucales inspiratorias/espiratorias máximas se realizarán de acuerdo con las técnicas recomendadas utilizando equipos automáticos (Vmax 229d con pletismógrafo corporal Vs62j ; SensorMedics, Yorba Linda, CA). Las mediciones se expresarán como % de los valores normales previstos.

Prueba de ejercicio cardiopulmonar: las pruebas de ejercicio se realizarán en una bicicleta ergométrica con freno electrónico utilizando un sistema de prueba de ejercicio cardiopulmonar (Vmax229d; SensorMedics) de acuerdo con las pautas clínicas de prueba de ejercicio. La prueba de ejercicio incremental en la Visita 1 consistirá en un período de descanso en estado estable, seguido de 1 minuto de pedaleo sin carga, luego aumentos de 10 vatios en la tasa de trabajo cada minuto hasta el punto de limitación de los síntomas. La tasa de trabajo máxima (Wmax) se definirá como la tasa de trabajo más alta que el sujeto puede mantener durante al menos 30 segundos. Se realizarán pruebas de tasa de trabajo constante en todas las visitas posteriores (ver a continuación). Las mediciones se recopilarán en reposo y durante el ejercicio mientras los sujetos respiran a través de una boquilla y un transductor de flujo de baja resistencia con fosas nasales ocluidas por una pinza nasal. Las mediciones incluirán: parámetros cardiorrespiratorios, metabólicos y del patrón de respiración estándar recopilados respiración por respiración y comparados con los valores normales previstos según la edad y la altura; frecuencia cardíaca por electrocardiograma de 12 derivaciones; presión arterial por auscultación; volúmenes pulmonares operativos dinámicos derivados de maniobras IC; saturación de oxígeno (SpO2) por oximetría de pulso; gases arterializados de muestras del lóbulo de la oreja; la intensidad de la incomodidad percibida en las piernas y la disnea de esfuerzo calificada por la escala modificada de Borg de 10 puntos. Las mediciones respiración a respiración se promediarán cada 20 segundos durante el ejercicio. También se evaluarán tres puntos de tiempo principales: el descanso se definirá como el período de estado estable después de al menos 3 minutos de respiración en la boquilla mientras está sentado en reposo en el cicloergómetro antes de que comience el ejercicio (los parámetros cardiopulmonares se promediarán durante los últimos 20 minutos). -segundos de este período y los IC en reposo se recopilarán mientras respira en el mismo circuito inmediatamente después de completar el período de respiración tranquila); el isotiempo se definirá como la mayor duración alcanzada durante todas las pruebas de ejercicio con carga constante, y; el ejercicio final se definirá como los últimos 30 segundos de pedaleo cargado en la etapa de 75 % Wmax (es decir, Tlim).

Pruebas de ejercicio cardiopulmonar submáximo: la prueba de tasa de trabajo constante consistirá en un período de descanso en estado estacionario, seguido de dos etapas de ejercicio sin carga durante 5 min y 75% de Wmax hasta el límite de tolerancia (Tlim. min).

Gasto cardíaco y flujo sanguíneo muscular y desoxigenación: El gasto cardíaco se evaluará continuamente mediante un sistema de cardiografía de impedancia de morfología de señal calibrada (PhysioFlow; Manatec Biomedical, Francia). La espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS; OxyMon MK III, Artinis Medical Systems, Países Bajos) se utilizará para evaluar el flujo sanguíneo y la desoxigenación del músculo esquelético. El optodo se colocará lateralmente sobre el tercio medio del vasto externo derecho. La desoxihemoglobina (HHb) se seleccionó como representante de la extracción de O2 fraccional del músculo y se expresó en relación con los valores máximos provocados por la isquemia inducida por el manguito. El sistema NIRS mide la concentración de verde de indocianina (ICG) después de una inyección en bolo de 5 mg de ICG en una vena del antebrazo. Las inyecciones de ICG se realizarán durante el cuarto minuto de cada etapa del ejercicio (sin carga y al 75% de la carga máxima de trabajo).

Evaluación de síntomas. La disnea (molestias respiratorias) se definirá como la “sensación de molestia respiratoria” y la molestia en las piernas como “la sensación de molestia en las piernas experimentada durante el pedaleo”. Estas sensaciones se calificarán en reposo, cada minuto durante el ejercicio y al final del ejercicio utilizando la escala modificada de Borg de 10 puntos. Al finalizar el ejercicio, se les pedirá a los sujetos que verbalicen la razón principal por la que detuvieron el ejercicio, es decir, molestias respiratorias, molestias en las piernas, combinación de respiración y molestias en las piernas o alguna otra razón que se especificará.