Effekt av SB CD på Chylomicron

Bakgrunn:

B1 Tidligere litteratur og studier Crohns sykdom (CD) er preget av spontane, kroniske residiverende og remitterende betennelser i mage-tarmkanalen. Den underliggende etiologien til sykdommen er ukjent, men den utvikler seg sannsynligvis sekundært til en miljøstimulus hos en genetisk disponert person som resulterer i en dysregulert immunrespons mot tarmmikrobiomet. Det er lagt ned betydelig innsats for å forstå rollen til tarmmikrobiomet, de genetiske følsomhetene som spiller, og immunologien bak tilstanden for å skreddersy behandlinger rettet mot å redusere betennelse.

Før bruken av nåværende medisinske terapier var en definerende karakteristikk av CD som ble bemerket av tidlige patologer som evaluerte vevsprøver, en signifikant endring av det gastrointestinale lymfatiske systemet med lymfocytiske tromber, aggregater av lymfocytter og granuloma-obstruerte lymfatiske sykdommer i samsvar med kronisk lymfanitt (2). Videre viste tidlige forskere at blokkering av segmenter av de regionale lymfesystemet i tynntarmen resulterte i en segmentell tarmsykdom som ligner på CD (3). Immunhistokjemisk farging har bekreftet tilstedeværelsen av lymfangiektasier, lymfocytisk perilymfangitt, lymfocytt- eller granulomobstruert lymfesystem og inflammatoriske lymfoide follikler hos pasienter med CD (4). Oppstrøms for disse obstruerte lymfene forblir karene utspilt med lymfocytter (5). Nyere studier har vist at lymfetettheten også er signifikant økt i ileal- og tykktarmsvevet hos pasienter med CD (6). Videre har forholdet mellom tarmhelse og lymfesystemet blitt fremhevet i studier som fant at visse typer bakterier og virus hadde resultert i et dypt ombygd mesenterisk lymfesystem. Funn inkluderte utvikling av kronisk lymfadenopati og økt permeabilitet, tilsvarende det man ser i CD (7). Gitt de fremtredende strukturelle endringene som oppstår i det mesenteriske lymfesystemet i CD (1), er studier nødvendig for å evaluere om lymfefunksjonen også er endret.

Chylomikroner er kolesterol- og triacylglyserolrike lipoproteiner syntetisert av tynntarmen og transportert gjennom lymfesystemet. Således vil oralt opptak av trioleat og kolesterol føre til inkorporering av sporstoffene i chylomikroner.

Ved å bruke ELISA og massespektrometrisk analyse kan disse merkede chylomikronene kvantifiseres i serumet, og dermed tjene som en markør for absorpsjon og transitt gjennom lymfene. Studier av friske personer har brukt denne validerte metoden for å vurdere lymfatisk opptak og transport. Etter inntak er det en forsinkelse på <60 minutter i forekomsten av 13C-merkede chylomikroner i serumet, med en topp på mellom 180 og 240 minutter. Protokollen vår er utformet for å dra nytte av kunnskapen som andre orale tracerstudier ved Washington University har lært for å optimalisere slike studier, inkludert pågående studier av Dr. Todd Cade som fokuserer på chylomikronsekresjon hos pre-diabetiske pasienter. Vår studie vil evaluere pasienter med betydelig CD av tynntarm og sammenligne dem med friske kontroller ved å bruke en lignende metode.

Denne pilotstudien ville være den første til å evaluere den kvantitative funksjonen til lymfekreft i CD. Det vil gi grunnlag for videre studier som evaluerer mesenteriske lymfatiske organer og deres rolle i patogenesen av CD og som et behandlingsmål.

C Studiemål

C1 Primært mål Følge lymfekar-transportert last hos Crohns sykdom-pasienter med tynntarmsinvolvering som en måte å vurdere mulige defekter i lymfesystemet hos pasienter sammenlignet med friske kontrollpersoner.

C2 Sekundært mål Karakterisere endringer i pre- og post-prandial lipidmetabolisme som følge av Crohns sykdom som påvirker tynntarmen.

C3 Tertiært mål Gjennomfør lipidomiske analyser for å bestemme om chylomikroner absorbert fra tynntarmen har distinkte mikrobielle lipidsignaturer sammenlignet med friske kontrollpersoner (f.eks. LPS, commendamid (8)).

C4 Kvartært mål Mål lipidabsorpsjon fra tarmen ved å bruke 13CO2 pusteanalyse.

D Studiedesign

D1 Oversikt eller Designsammendrag Denne studien vil bruke en 2-gruppe studiedesign der 40 deltakere (20 CD-pasienter og 20 kontroller) vil besøke én gang for denne matings- (oral tracer) og infusjonsstudien, etter en faste over natten.

Deltakerne vil bli rekruttert fra Washington University School of Medicine IBD Center, Washington University's Volunteers for Health, Center for Community Based Research og IBD-klinikker tilknyttet Washington University i det omkringliggende St. Louis-samfunnet.

Hovedetterforsker, samarbeidende leger og studiekoordinator(er) vil være ansvarlige for å identifisere deltakere ved bruk av plakater, e-post og eksisterende deltakerdatabaser.

E Studieprosedyrer

E1-screening for kvalifisering IBD-senterpersonalet vil identifisere kvalifiserte personer fra pasientarmen. På telefon vil hver deltaker bli stilt en rekke foreløpige screeningsspørsmål for å fastslå umiddelbar utvisning fra studien basert på eksklusjons- og inklusjonskriterier. Formålet med studien, og en kort oversikt over prosedyrer, tidsforpliktelse og kompensasjon vil bli diskutert over telefon før den enkelte godtar å delta.

E2 studiebesøk

1. 07:00: Fagrapporter til Clinical Research Unit ved Washington University School of Medicine.

   1. Forsøkspersonen vil bli bedt om å hoppe over frokosten og rapportere til klinisk forskningsenhet etter en faste over natten (> 8 timer) uten at noe tatt av munnen bortsett fra vann. Forsøkspersonene vil bli bedt om å unngå koffein og alkohol i minst 24 timer før opptak til studiebesøket. Dagen før studiebesøket vil forsøkspersonene få instruksjoner for et standardisert måltid til frokost, lunsj og middag som inneholder totalt 2165 kalorier (46 % av total energi fra karbohydrater, 40 % fra fett og 14 % fra protein) . En flytende formel (Ensure; Ross Laboratories, Columbus, OH) som inneholder 250 kcal (40 g karbohydrater, 6,1 g fett og 8,8 g protein) for å sikre fullstendig fylling av glykogenlagrene i leveren som et mellommåltid før sengetid. Denne snacksen er inkludert i den totale kaloriene som er oppgitt ovenfor.
   2. Deltakeren vil få målt høyde og vekt ved hjelp av den elektroniske vekten og stadiometeret i klinisk forskningsenhet. BMI vil bli beregnet fra høyde og vekt ved å bruke formelen: [masse(kg)/[høyde(meter)2]. Blodtrykket vil bli målt og registrert.
   3. Deltakeren vil fylle ut et sykehistorie spørreskjema, som inkluderer å skaffe en liste over aktuelle medisiner. Utfylling av spørreskjemaet kan skje etter baseline blodprøvetaking og måltidsadministrasjon
2. Et kateter vil bli satt inn i den andre antecubitale venen for å ta blodprøver.
3. Kl. 08.00: Metabolismestudie: Baseline Periode: Baseline blod- og pusteprøver for å bestemme bakgrunnsanrikning av isotoper. Deretter vil forsøkspersonen innta et flytende testmåltid tilberedt av CRU ernæringspersonale bestående av 27 g Sol Carb, 1032 g Boost Plus, 3,2 g rapsolje, 0,2 g lecitin, 5 mg/kg av [1,2, 3, 7, 8-13C8] glyceryltrioleat, og 40 g vann. Deltakerne vil bli bedt om å innta det flytende måltidet innen 20 minutter for konsistens, med sidene av beholderen skrapet for å sikre maksimalt inntak. I tillegg, 30 minutter etter inntak av måltidet vil en 75 mikromol/kg bolusinfusjon av (1,1,2,3,3-2H5)glyserol startes for å spore VLDL-katabolisme. Blod- og pusteprøver vil bli tatt 0, 15. 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300 og 360 minutter etter måltid. Indirekte kalorimetri vil også bli administrert ved bruk av ventilert hetteteknikk i 10 minutter før hver pusteprøvetaking for å bestemme hvilemetabolsk hastighet for sporstoffberegninger og måling av total fettsyreoksidasjon. Blodprøver vil bli analysert for anrikning av sporstoffer og total konsentrasjon av frie fettsyrer, triglyserider og kolesterol.
4. 14.00: Lunsj vil bli servert av CRU, tilberedt av CRU kjøkken. Slutt på studiebesøk.