En pilotstudie av Larotrectinib for nylig diagnostisert høygradig gliom med NTRK Fusion

Inklusjonskriterier:

• Alder: Pasienter ≤ 21 år (fødsel til 21 år) på tidspunktet for studieregistrering vil være kvalifisert.
• Diagnose: Pasienter med nylig diagnostisert høygradig (HGG), inkludert diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPG), hvis svulster er dokumentert i et CLIA/CAP-sertifisert laboratorium (eller klinisk ekvivalent metode som anses som standard på steder utenfor USA) for å huse en NTRK-fusjonsendring med FISH, PCR eller neste generasjons sekvensering er kvalifisert. Pasienter må ha hatt histologisk verifisert høygradig gliom som anaplastisk astrocytom, glioblastom eller H3 K27-mutant diffus midtlinjegliom verifisert på et CONNECT-sted.

For lokaliteter som ikke har CLIA-sertifisert ekvivalent (sertifisert laboratorium) for å vurdere NTRK fusjon, vil testing gjennomføres sentralt ved NCH. NTRK-testing vil bli utført av NGS ved bruk av målrettet RNA-sekvensering (Archer Solid Tumor-analyse) Vennligst send inn 10 ufargede seksjoner på ladede objektglass med 10 uM tykkelse, eller 10 ruller kuttet i 10 uM tykkelse, sammen med innsending av et H&E-glass. Formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) vevsblokk- og FFPE-vevsrulleprøver må inneholde minimum 25 % tumor Snap-frosne vevsprøver er også akseptable, og de må inneholde minimum 10 % tumor. Vær oppmerksom på at behandlingstiden for denne testen er opptil 21 dager.

• Sykdomsstatus: Pasienter med disseminert DIPG eller HGG er kun kvalifisert hvis pasienten kun skal motta kjemoterapi, det vil si at det ikke er ment å gi kraniospinal RT. MR av ryggraden må utføres dersom disseminert sykdom mistenkes klinisk av behandlende lege. Pasienter med primære spinale svulster er kun kvalifisert hvis pasienten skal motta enten kjemoterapi eller fokal strålebehandling, det vil si at det ikke er ment å gi kraniospinal RT. Pasienter med kun leptomeningeal sykdom, uten definitiv identifiserbar primærtumor, og dokumentert NTRK-fusjon, må diskuteres med studieleder fra sak til sak.
• KUN kirurgisk kohort: Pasienter med nydiagnostisert HGG med NTRK-fusjoner som har gjennomgått tidligere biopsi og for hvem ytterligere reseksjon er indisert for en mer definitiv kirurgi på et registreringssted, vil være kvalifisert til å melde seg på den kirurgiske studien. DIPG-pasienter er ikke kvalifisert for den kirurgiske kohorten.
• Ytelsesnivå: Karnofsky ≥ 50 % for pasienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år (se vedlegg I). Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
• Tidligere terapi: Pasienter må ikke ha mottatt kjemoterapi mot kreft tidligere. Tidligere bruk av kortikosteroider er tillatt (se eksklusjonskriteriene nedenfor)
• Organfunksjonskrav: Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3 Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før innmelding) Hemoglobin >8 g/dL (kan motta transfusjoner)

- Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som: Serumkreatinin innenfor normale institusjonelle grenser, eller kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2

- Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som: Total bilirubin ≤ 2,5 × institusjonell øvre grense for normal AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense

- Tilstrekkelig lungefunksjon Definert som: Pulsoksymetri > 94 % på romluft hvis det er klinisk indikasjon for bestemmelse (f.eks. dyspné i hvile).

- Tilstrekkelig nevrologisk funksjon Definert som: Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de får krampestillende og godt kontrollert. Se avsnitt 5.5.2 og vedlegg III for retningslinjer for EIAED.

- Informert samtykke: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet eller amming: Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av ukjente risikoer for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
• Samtidige medisiner undersøkende legemidler: Pasienter som tidligere har mottatt eller for tiden mottar et annet undersøkelseslegemiddel er ikke kvalifisert.

Anti-kreftmidler: Pasienter som tidligere har mottatt eller for tiden mottar andre anti-kreftmidler, inkludert kjemoterapi, immunterapi, monoklonale antistoffer, biologisk eller målrettet behandling, er ikke kvalifisert

• Infeksjon: Pasienter må ikke ha noen aktiv, ukontrollert systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon.
• Pasienter som tidligere har fått solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert.
• Pasienter må ikke ha malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som påvirker oral absorpsjon.
• Pasienter må ikke få noen behandling med en sterk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmer eller induktor. (Se vedlegg III.) Sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 bør unngås fra 7 dager før registrering til slutten av studien.
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.