Effekt av antiinflammatorisk behandling versus håndtrening på nevropsykiatrisk komorbiditet hos RA-pasienter (NeuMRA)

Basert på informasjonen fra tidligere studier ønsker etterforskerne å undersøke om;

A. anti-inflammatorisk behandling som retter seg mot TNF-α eller JAK signalering eller

B. fysisk trening av hender

har en positiv innvirkning på nevropsykiatriske symptomer og morfologiske endringer i hjernen forårsaket av RA.

For å undersøke dette vil etterforskerne bruke et prospektivt åpent studiedesign med to deler, en observasjonsdel (1) og en intervensjonsdel (2). Pasienter vil bli tildelt enten:

1. OBSERVASJONSDEL

Mål: Kartlegging av hjernemorfologi i forhold til funksjonssvikt, inflammasjon og nevropsykiatriske symptomer hos pasienter med RA av ulik sykdomsvarighet.

For å studere dette vil 80 RA-pasienter bli rekruttert fra poliklinikken ved Sahlgrenska universitetssykehuset for en observasjonsprospektiv studie.

RA-pasienter vil bli identifisert via diagnoseregisteret i Reumatologi/Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Inklusjonskriterier: pasienter i alderen 45-75 år; bekreftet RA-diagnose, i tidlig stadium av sykdommen (1-3 år etter diagnosen, n=20); i det etablerte stadiet av sykdommen (5-8 år etter diagnosen, n=30) og i det sene stadiet av sykdommen (>12 år etter diagnosen, n=30).

Eksklusjonskriterier: alle forhold som utelukker MR-avbildning; f.eks klaustrofobi; pacemaker etc, medisinsk historie med iskemisk slag eller hjerneblødning; medisinsk historie med nevrologisk sykdom; manglende evne til å lese og kommunisere på svensk, derav å kunne gi informert samtykke og fylle ut spørreskjemaer.

Pasienten vil deretter gjennomgå studierelaterte aktiviteter; klinisk undersøkelse hos revmatolog og ergoterapeut, blodprøvetaking, høyde og vekt, midjeomkrets, blodtrykksmåling, spørreskjema (se under og vedlegg), vanlig røntgenundersøkelse av hender og MR av hodet.

1. * Klinisk undersøkelse:

   • Dokumentasjon av antall ømme og hovne ledd i henhold til etablert Disease Activity Score 28-protokoll (DAS28) (se vedlegg DAS28).
   • Dokumentasjon av antall Tender Points dvs. sensitive områder på kroppen som blir smertefulle når det påføres trykk i henhold til etablert TP 18 protokoll (se vedlegg TP18).
   • Dokumentasjon av håndleddets mobilitet,
   • smerte (VAS), grepsstyrke,
   • Funksjonell arm-skulder-hånd-status i henhold til DASH-protokoll (se vedlegg Håndstatus).
   • Spørreskjemaer brukt i studien er:

   Health Assessment Questionarie (HAQ), Fibromyalgia Questionaire (FIQ), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (HADS), Short Form Health Survey (SF-36), IPAQ (International Physical Activity Questionnaire), funksjonshemmingene av arm, skulder og hånd (DASH) spørreskjemaet. Spørsmål om pasientens diagnose og farmakologiske behandling (og for kvinner spørsmål om hormonstatus) og tobakksvaner samles også inn.

   • Radiologisk avbildning av hender
   • Anatomisk 3D MR av hodet vil bli utført ved bruk av en standardprotokoll for T1-vektet 3D-skanning med omtrent isotrope voksler og en oppløsning på omtrent 1 mm^3 per voxel. Synsfeltet (FOV) vil inkludere hodet i sin helhet og strekke seg caudalt til å inkludere lillehjernen og medulla. Automatisk anatomisk segmentering ved bruk av MAPER (multi-atlas-utbredelse med forbedret registrering) vil bli brukt.
2. INTERVENSJONSDEL

Mål: Å studere effekten av TNF-α-hemmere/JAK-hemmere og regelmessig fysisk trening av hender på RA-relaterte intrakranielle forandringer. Basert på informasjonen som er oppnådd i tverrsnittet og i pilotdelen av etterforskernes tidligere studier (Erlandsson 2016; Andersson 2018), ønsker de å undersøke om antiinflammatorisk behandling som er rettet mot TNF-α eller JAK OR fysisk trening av hender har en positiv innvirkning på nevropsykiatriske symptomer og morfologiske endringer i hjernen forårsaket av RA.

For å undersøke dette vil en prospektiv åpen studie med to grupper med 66 pasienter i hver gruppe bli ansatt.

Pasienter vil bli tildelt enten:

Gruppe A. Farmakologisk behandling med TNF-α-hemmer eller JAK-hemmer

Gruppe B. Fysisk håndtrening 10 min to ganger daglig under stabil behandling med TNF-α-hemmer eller JAK-hemmer

Inklusjonskriterier: pasienter i alderen 45-75 år; bekreftet og etablert RA. Naiv til behandling med TNF-α-hemmere eller JAK-hemmere for å være kvalifisert for gruppe A og for å være på en stabil behandling av TNF-α-hemmere eller JAK-hemmere de siste 3 månedene for å være kvalifisert for gruppe B.

Eksklusjonskriterier: andre alvorlige tilstander som utelukker MR-avbildning, klaustrofobi; medisinsk historie med iskemisk slag eller hjerneblødning; medisinsk historie med nevrologisk sykdom; manglende evne til å lese og kommunisere på svensk, derav å kunne gi informert samtykke og fylle ut spørreskjemaer.

For gruppe A vil RA-pasienter som går på poliklinikken ved Sahlgrenska universitetssykehus som skal starte behandling med TNF-α-hemmere eller JAK-hemmere for første gang inkluderes. Både TNF-α-hemmere og JAK-hemmere er godt tolererte, effektive antireumatiske legemidler gitt til RA-pasienter med moderat til alvorlig sykdom i henhold til gjeldende anbefalinger for farmakologisk behandling av RA (www.svenskreumatologi.se/srfs-riktlinjer/#) .

For gruppe B vil RA-pasienter som allerede får stabil behandling med TNF-α eller JAK-hemmere siden 3 måneder inkluderes. Disse pasientene vil bli instruert til å utføre håndøvelser designet av en ergoterapeut i 10 minutter to ganger daglig i hele studieperioden på 6 måneder (treningsprogram vedlagt).

Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene blir informert om studien av sin ansvarlige revmatolog. Før han/hun henvender seg til pasienten, vil legen ha forsikret seg om at han/hun oppfyller studiekriteriene og at han/hun er mottakelig og åpen for informasjon om en klinisk studie. Beslutningen om å starte behandling med TNF-α eller JAK-hemmere vil bli tatt av en revmatolog med intensjon om å behandle, helt utenfor rammen av denne studien. Vi vil ikke på noen måte påvirke denne beslutningen, men bare rekruttere pasienter fra de som begynner med TNF-α eller JAK-hemmere. Når pasienten har fått informasjon om studien, både muntlig og i tekst, og har fått tid til å tenke og stille spørsmål, blir de bedt om å delta og i så fall signere det informerte samtykket. Etter at samtykke er signert av både pasient og personell, gis en kopi til pasienten.

Pasienten vil deretter gjennomgå studierelaterte aktiviteter; klinisk undersøkelse hos revmatolog og ergoterapeut, blodprøvetaking, høyde, vekt, midjeomkrets og blodtrykksmåling, utfylling av studiespørreskjema (se nedenfor og vedlegg), vanlig røntgenundersøkelse av hender og MR av hodet. Informasjon om RA-varighet, klinisk aktivitet og medisinering vil bli hentet fra journaler.

1. Klinisk undersøkelse:

   • Dokumentasjon av antall ømme og hovne ledd i henhold til etablert Disease Activity Score 28-protokoll (DAS28) (se vedlegg DAS28).
   • Dokumentasjon av antall Tender Points, dvs. sensitive områder på kroppen som blir smertefulle når det påføres trykk i henhold til etablert TP 18 protokoll (se vedlegg TP18).
   • Dokumentasjon av håndleddets mobilitet,
   • smerte (VAS),
   • Grepstyrke,
   • Funksjonell status i skulder, arm og hånd iht DASH (se vedlegg Håndstatus).
2. Anatomisk 3D MR av hodet vil bli utført ved bruk av en standardprotokoll for T1-vektet 3D-skanning med omtrent isotrope voksler og en oppløsning på omtrent 1 mm^3 per voxel. Synsfeltet (FOV) vil inkludere hodet i sin helhet og strekke seg caudalt til å inkludere lillehjernen og medulla.
3. Radiologisk avbildning av hender
4. Studiedeltakerne i begge gruppene vil skrive en smertedagbok for å registrere smerte (ved visuell analog skala) på daglig basis (vedlagt).

For alle pasienter som deltar i den intervensjonelle delen av studien, både gruppe A og B, vil det bestilles oppfølgingsbesøk 3 og 6 måneder etter første besøk. Ved disse besøkene vil de møte ergoterapeut for vurdering av håndfunksjon, legge igjen blod, fylle ut spørreskjemaer og overlevere sin utfylte smertedagbok. Ved 6 måneders besøket vil det også bli utført en anatomisk 3D MR av hodet.