Allogeniczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych z użyciem iksazomibu w leczeniu szpiczaka mnogiego wysokiego ryzyka (BMT CTN 1302)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą spełniać jedno z następujących kryteriów chorobowych:

   a. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka w częściowej odpowiedzi (PR) lub lepszej bez wcześniejszej progresji i ≤ 24,0 miesiące po autologicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT) (pojedynczy lub planowany tandem) lub ≤ 24,0 miesiące po rozpoczęciu ogólnoustrojowego leczenia przeciwszpiczakowego terapia dla pacjentów bez wcześniejszego autologicznego HCT; lub

   ja. Wysokie ryzyko definiuje się jako obecność któregokolwiek z następujących elementów wykrytych w dowolnym momencie przed włączeniem do badania: delecja chromosomu 13 za pomocą konwencjonalnej cytogenetyki, hipodiploidia, nieprawidłowość w chromosomie 1 (amplifikacja 1q lub delecja 1p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) lub delecja 17p przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) lub konwencjonalne kariotypowanie; kryteria wysokiego ryzyka oparte na dostępnym komercyjnie profilowaniu ekspresji genów (GEP)

   b. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka (patrz kryterium 2.a.i. powyżej) w bardzo dobrej częściowej odpowiedzi (VGPR) lub lepszej z 1 wcześniejszą progresją, która wystąpiła ≤ 24,0 miesiące po autologicznym HCT (pojedynczy lub planowany tandem) lub ≤ 24,0 miesiące po rozpoczęciu systemowego leczenia przeciwszpiczakowego u pacjentów bez wcześniejszego autologicznego HCT; lub

   ja. Pacjentów z jedną wcześniejszą progresją bez mierzalnego stężenia paraproteiny monoklonalnej w czasie progresji lub nawrotu choroby (< 1,0 g/dl w surowicy lub < 200 mg/24 godz. w moczu) można uznać za spełniających kryteria VGPR, jeśli < 5% komórek plazmatycznych w kościach szpiku i zmniejszenie o ≥ 90% różnicy między stężeniem wolnych łańcuchów lekkich (FLC) zaangażowanych i niezaangażowanych w stosunku do wartości wyjściowych (czas progresji/nawrotu).

   II. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim kappa (MM) immunoglobuliny G (IgG) otrzymujących daratumumab: Kryteria VGPR Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka mogą nie być spełnione, ponieważ wiadomo, że daratumumab zwiększa skok IgG kappa. W takich przypadkach FLC i szpik kostny mogą być wykorzystane do ustanowienia VGPR, jak powyżej, za uprzednią zgodą współprzewodniczących protokołu.

   c. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim o standardowym ryzyku w VGPR lub lepszym (patrz kryteria 2.b.i. i 2.b.ii. powyżej) w momencie włączenia z 1 wcześniejszą progresją ≤ 24,0 miesięcy od pojedynczego lub planowanego tandemowego autologicznego HCT; lub d. Pacjenci z pierwotną białaczką plazmocytową w stopniu VGPR lub lepszym, bez wcześniejszej progresji choroby i ≤ 18,0 miesięcy po autologicznym HCT lub ≤ 18,0 miesięcy po rozpoczęciu leczenia przeciw szpiczakowi bez wcześniejszego autologicznego HCT.

2. Pacjenci muszą mieć spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcę komórek macierzystych krwi obwodowej, który spełnia jedno z następujących kryteriów:

   1. Dawca rodzeństwa, który ma zgodność 6/6 w HLA-A i -B (rozdzielczość pośrednia lub wyższa) i -DR Beta 1 (DRB1) (w wysokiej rozdzielczości przy użyciu typowania opartego na DNA) i musi być chętny do oddania krwi obwodowej komórek i spełniają instytucjonalne kryteria dawstwa LUB
   2. Spokrewniony dawca (inny niż rodzeństwo), który ma dopasowanie 8/8 pod względem HLA-A, -B, -C (przy pośredniej lub wyższej rozdzielczości) i -DRB1 (przy wysokiej rozdzielczości przy użyciu typowania opartego na DNA) i musi być chętny do być dawcą komórek macierzystych krwi obwodowej i spełniać instytucjonalne kryteria dawstwa LUB
   3. Niespokrewniony dawca, który ma zgodność 8/8 pod względem HLA-A, -B, -C i -DRB1 (w wysokiej rozdzielczości przy użyciu typowania opartego na DNA) i musi być chętny do oddania komórek macierzystych krwi obwodowej i spełniać instytucjonalne kryteria dawstwa .
3. Czynność serca: Frakcja wyrzutowa > 40%
4. Szacunkowy klirens kreatyniny większy niż 40 ml/minutę (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta i rzeczywistej masy ciała)
5. Czynność płuc: pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≥ 40% (z uwzględnieniem hemoglobiny) i natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy (FEV1) ≥ 50%
6. Czynność wątroby: bilirubina całkowita < 2x górna granica normy i aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5x górna granica normy (pacjenci z chorobą Gilberta mogą przekroczyć określoną wartość bilirubiny 2x górną granicę normy jest w normie, należy jednak wykonać pomiary bilirubiny bezpośredniej w celu potwierdzenia tego rozpoznania).
7. Kobiety (o ile nie były po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej) wyrażają zgodę na stosowanie dwóch (2) skutecznych metod antykoncepcji w tym samym czasie lub wyrażają zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowaną i zwykły tryb życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, leczenie objawowo-termiczne, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji) przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia podtrzymującego (definicja patrz punkt 2.6.2) okresu pomenopauzalnego).
8. Mężczyźni (nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie) muszą wyrazić zgodę na jedną z następujących czynności: stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną (lista metod barierowych znajduje się w rozdziale 2.6.4.1) lub praktykować prawdziwą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia Przedmiot. Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna] oraz odstawienie są metodami niedopuszczalnymi od momentu podpisania świadomej zgody do 90 dni po ostatniej dawce terapii podtrzymującej.
9. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
10. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wynik wydajności Karnofsky'ego < 70%
2. Wcześniejsze allogeniczne HCT
3. Pacjent z czysto niewydzielniczym szpiczakiem mnogim [brak białka monoklonalnego (białka M) w surowicy mierzony za pomocą elektroforezy i immunofiksacji oraz brak białka Bence-Jonesa w moczu określony za pomocą konwencjonalnej elektroforezy i technik immunofiksacji oraz brak zaangażowanych łańcuch lekki wolny od surowicy > 100 mg/l].
4. Planowe prewencyjne/profilaktyczne podanie limfocytów dawcy (zgodnie z sekcją 2.5.2)
5. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu szpiczaka mnogiego zdefiniowane jako dodatni wynik testu na komórki plazmatyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym lub plazmacytoma miąższu OUN
6. Pacjenci z niekontrolowanymi infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi (obecnie przyjmujący leki i z progresją lub brakiem poprawy klinicznej) w momencie włączenia.
7. Obecność gromadzenia się płynu (wodobrzusze, wysięk opłucnowy lub osierdziowy), który zakłóca klirens metotreksatu lub powoduje, że stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.
8. Pacjenci seropozytywni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
9. Pacjent z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C stwierdzonym za pomocą testu serologicznego i/lub testu amplifikacji kwasów nukleinowych (NAAT).
10. Pacjenci z nadwrażliwością na bortezomib, bor lub mannitol.
11. Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie lub tolerancję MLN9708 (ixazomib) po podaniu doustnym, w tym trudności w połykaniu.
12. Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.
13. Pacjenci z czuciową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2.
14. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik D), niekontrolowana dusznica bolesna, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu komorowego lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
15. Pacjentki karmiące piersią lub w ciąży
16. Wcześniejsze nowotwory złośliwe, z wyjątkiem wyciętego raka podstawnokomórkowego lub leczonego raka szyjki macicy in situ. Nowotwór leczony z zamiarem wyleczenia ≥ 5 lat wcześniej będzie dozwolony. Rak leczony z zamiarem wyleczenia < 5 lat, który jest w stanie remisji, będzie indywidualnie rozpatrywany przez Oficera Protokołu lub jednego z Przewodniczących Protokołu.
17. Pacjenci z zajęciem wielu narządów przez amyloidozę lub objawami dysfunkcji narządowej związanej z amyloidozą.
18. Brak pełnego wyzdrowienia (tj. brak toksyczności > stopnia 1 według CTCAE wersja 4.0) po odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii.
19. Pacjent z poważną chorobą psychiczną, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym
20. Udział w badaniach klinicznych z innymi badanymi lekami nieuwzględnionymi w tym badaniu, ≤ 14,0 dni od włączenia do tego badania i przez cały czas jego trwania.
21. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 3 tygodni przed przeszczepem. Rejestrację osób wymagających jednoczesnej radioterapii (która musi być zlokalizowana w swoim polu) należy odłożyć do czasu zakończenia radioterapii i upływu 3 tygodni od ostatniego terminu terapii.
22. Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą przestrzegać harmonogramu oceny badania.