Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk s ixazomibem pro vysoce rizikový mnohočetný myelom (BMT CTN 1302)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií onemocnění:

   A. Pacienti s vysoce rizikovým mnohočetným myelomem v částečné odpovědi (PR) nebo lepším bez předchozí progrese a jsou ≤ 24,0 měsíců po autologní transplantaci hematopoetických buněk (HCT) (jednorázová nebo plánovaná tandemová) nebo jsou ≤ 24,0 měsíců po zahájení systémové antimyelomové terapie pro pacienty bez předchozí autologní HCT; nebo

   i. Vysoké riziko je definováno přítomností některého z následujících zjištěných kdykoli před zařazením do studie: delece chromozomu 13 konvenční cytogenetikou, hypodiploidie, abnormalita v chromozomu 1 (1q amplifikace nebo 1p delece), t(4;14), t(14;16), t(14;20) nebo delece 17p fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo konvenční karyotypizací; vysoce riziková kritéria založená na komerčně dostupném profilování genové exprese (GEP)

   b. Pacienti s vysoce rizikovým mnohočetným myelomem (viz kritérium 2.a.i. výše) s velmi dobrou parciální odpovědí (VGPR) nebo lepší s 1 předchozí progresí, ke které došlo ≤ 24,0 měsíců po autologní HCT (jednoduchá nebo plánovaná tandemová), nebo ≤ 24,0 měsíců po zahájení systémové antimyelomové terapie u pacientů bez předchozí autologní HCT; nebo

   i. Pacienti s jednou předchozí progresí bez měřitelného monoklonálního paraproteinu v době progrese onemocnění nebo relapsu (< 1,0 g/dl v séru nebo < 200 mg/24 hodin v moči) mohou být považováni za osoby splňující kritéria VGPR, pokud < 5 % plazmatických buněk v kosti kostní dřeně a ≥ 90% snížení rozdílu mezi zapojenými a nezúčastněnými hladinami volného lehkého řetězce (FLC) od výchozí hodnoty (doba progrese/relapsu).

   ii. U pacientů s imunoglobulinovým G (IgG) kappa mnohočetným myelomem (MM) užívajícím daratumumab: Kritéria Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom pro VGPR nemusí být splněna, protože je známo, že daratumumab zvyšuje špičku IgG kappa. V takových případech mohou být FLC a dřeň použity k vytvoření VGPR, jak je uvedeno výše, s předchozím souhlasem spolupředsedů protokolu.

   C. Pacienti se standardním rizikem mnohočetného myelomu ve VGPR nebo lepším (viz kritéria 2.b.i. a 2.b.ii. výše) v době zařazení s 1 předchozí progresí ≤ 24,0 měsíců od jednorázové nebo plánované tandemové autologní HCT; nebo d. Pacienti s primární leukémií plazmatických buněk ve VGPR nebo lepší bez předchozí progrese onemocnění a jsou ≤ 18,0 měsíců po autologní HCT nebo jsou ≤ 18,0 měsíců po zahájení antimyelomové terapie bez předchozí autologní HCT.

2. Pacienti musí mít příbuzného nebo nepříbuzného dárce kmenových buněk periferní krve, který splňuje jedno z následujících kritérií:

   1. Sourozenecký dárce, který odpovídá 6/6 na HLA-A a -B (střední nebo vyšší rozlišení) a -DR Beta 1 (DRB1) (ve vysokém rozlišení pomocí typizace na základě DNA) a musí být ochoten darovat kmen periferní krve buňky a splňují institucionální kritéria pro darování OR
   2. Příbuzný dárce (jiný než sourozenec), který odpovídá 8/8 HLA-A, -B, -C (ve středním nebo vyšším rozlišení) a -DRB1 (ve vysokém rozlišení pomocí typizace na základě DNA) a musí být ochoten darovat kmenové buňky periferní krve a splnit institucionální kritéria pro darování NEBO
   3. Nepříbuzný dárce, který se shoduje 8/8 v HLA-A, -B, -C a -DRB1 (ve vysokém rozlišení pomocí typizace založené na DNA) a musí být ochoten darovat kmenové buňky periferní krve a splňovat institucionální kritéria pro darování .
3. Srdeční funkce: Ejekční frakce > 40 %
4. Odhadovaná clearance kreatininu vyšší než 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce a skutečné tělesné hmotnosti)
5. Plicní funkce: Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≥ 40 % (upraveno na hemoglobin) a objem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) ≥ 50 %
6. Funkce jater: celkový bilirubin < 2násobek horní hranice normy a alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5násobek horní hranice normy (Pacienti s Gilbertovou chorobou mohou překročit definovanou hodnotu bilirubinu 2násobek horní hranice normální, nicméně k potvrzení této diagnózy by měla být provedena měření přímého bilirubinu).
7. Ženy (pokud nejsou postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou nebo nejsou chirurgicky sterilizovány) souhlasí s tím, že budou praktikovat dvě (2) účinné metody antikoncepce současně, nebo souhlasí s tím, že budou praktikovat skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovanou a obvyklý životní styl subjektu (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce) po dobu 90 dnů po poslední dávce udržovací terapie (definice viz oddíl 2.6.2 po menopauze).
8. Muži (i když jsou chirurgicky sterilizováni) musí souhlasit s jedním z následujících: praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci (viz oddíl 2.6.4.1 se seznamem bariérových metod) nebo praktikovat skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem předmět. Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce udržovací terapie.
9. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
10. Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Karnofsky výkonnostní skóre < 70 %
2. Předchozí alogenní HCT
3. Pacient s čistě nesekrečním mnohočetným myelomem [nepřítomnost monoklonálního proteinu (M protein) v séru měřená elektroforézou a imunofixací a nepřítomnost proteinu Bence Jones v moči definovaná použitím konvenčních elektroforézních a imunofixačních technik a nepřítomnost zúčastněných sérový volný lehký řetězec > 100 mg/l].
4. Plánované preventivní/profylaktické podání dárcovských lymfocytů (podle části 2.5.2)
5. Postižení centrálního nervového systému (CNS) s mnohočetným myelomem definované jako pozitivita mozkomíšního moku (CSF) na plazmatické buňky nebo parenchymální plazmocytom CNS
6. Pacienti s nekontrolovanými bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (v současnosti užívající léky as progresí nebo bez klinického zlepšení) v době zařazení.
7. Přítomnost nahromadění tekutin (ascites, pleurální nebo perikardiální výpotek), které interferují s clearance methotrexátu nebo činí použití methotrexátu kontraindikovaným.
8. Pacienti séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
9. Pacient s aktivní hepatitidou B nebo C stanovenou sérologicky a/nebo testem amplifikace nukleové kyseliny (NAAT).
10. Pacienti s přecitlivělostí na bortezomib, bór nebo mannitol.
11. Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí MLN9708 (ixazomibu), včetně potíží s polykáním.
12. Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
13. Pacienti se senzorickou periferní neuropatií ≥ 2. stupně.
14. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha D), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
15. Pacientky, které jsou kojící nebo těhotné
16. Předchozí malignity kromě resekovaného bazaliomu nebo léčeného cervikálního karcinomu in situ. Rakovina léčená s léčebným záměrem před ≥ 5 lety bude povolena. Rakovina léčená s léčebným záměrem < 5 let, která je v remisi, bude přezkoumána případ od případu úředníkem protokolu nebo jedním z předsedů protokolu.
17. Pacienti s multiorgánovým postižením amyloidózou nebo prokázanou orgánovou dysfunkcí související s amyloidózou.
18. Selhání úplného zotavení (tj. žádná toxicita > stupeň 1 podle CTCAE verze 4.0) z reverzibilních účinků předchozí chemoterapie.
19. Pacient se závažným zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním pravděpodobně naruší účast v této klinické studii
20. Účast v klinických studiích s jinými hodnocenými látkami, které nejsou zahrnuty do této studie, ≤ 14,0 dnů od zařazení do této studie a po celou dobu jejího trvání.
21. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii během 3 týdnů před transplantací. Zařazení subjektů, které vyžadují souběžnou radioterapii (která musí být lokalizována ve velikosti pole), by mělo být odloženo, dokud nebude radioterapie dokončena a neuplynou 3 týdny od posledního data terapie.
22. Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni dodržovat plán hodnocení studie.