Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation med Ixazomib for højrisiko-myelom (BMT CTN 1302)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal opfylde et af følgende sygdomskriterier:

   en. Patienter med højrisiko myelomatose i partielt respons (PR) eller bedre uden forudgående progression og er ≤ 24,0 måneder efter autolog hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) (enkelt eller planlagt tandem), eller er ≤ 24,0 måneder efter påbegyndelse af systemisk anti-myelom terapi til patienter uden forudgående autolog HCT; eller

   jeg. Høj risiko er defineret ved tilstedeværelsen af ​​en af ​​følgende påvist på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding: deletion af kromosom 13 ved konventionel cytogenetik, hypodiploidi, abnormitet i kromosom 1(1q amplifikation eller 1p deletion), t(4;14), t(14;16), t(14;20) eller deletion af 17p ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller konventionel karyotyping; højrisikokriterier baseret på kommercielt tilgængelig genekspressionsprofilering (GEP)

   b. Patienter med høj risiko for myelomatose (se kriterium 2.a.i. ovenfor) i meget god partiel respons (VGPR) eller bedre med 1 tidligere progression, som opstod ≤ 24,0 måneder efter autolog HCT (enkelt eller planlagt tandem), eller ≤ 24,0 måneder efter påbegyndelse af systemisk anti-myelombehandling for patienter uden forudgående autolog HCT; eller

   jeg. Patienter med én tidligere progression uden målbart monoklonalt paraprotein på tidspunktet for sygdomsprogression eller tilbagefald (< 1,0 g/dl i serum eller < 200 mg/24 timer i urin) kan anses for at have opfyldt VGPR-kriterier, hvis < 5 % plasmaceller i knogler marv og ≥ 90 % fald i forskellen mellem involverede og ikke-involverede fri let kæde (FLC) niveauer fra baseline (tidspunkt for progression/tilbagefald).

   ii. Hos patienter med immunglobulin G (IgG) kappa multipelt myelom (MM), der modtager daratumumab: International Myeloma Working Group-kriterier for VGPR opnås muligvis ikke, da daratumumab vides at øge IgG kappa-spidsen. I sådanne tilfælde kan FLC og marv bruges til at etablere VGPR, som ovenfor, med forudgående godkendelse fra protokol-formændene.

   c. Patienter med standard risikerer myelomatose i VGPR eller bedre (se kriterierne 2.b.i. og 2.b.ii. ovenfor) på tidspunktet for tilmelding med 1 forudgående progression ≤ 24,0 måneder fra enkelt eller planlagt tandem autolog HCT; eller d. Patienter med primær plasmacelleleukæmi i VGPR eller bedre uden forudgående sygdomsprogression og er ≤ 18,0 måneder efter autolog HCT, eller er ≤ 18,0 måneder efter påbegyndelse af antimyelombehandling uden forudgående autolog HCT.

2. Patienter skal have en relateret eller ikke-beslægtet perifer blodstamcelledonor, der opfylder et af følgende kriterier:

   1. En søskendedonor, der matcher 6/6 ved HLA-A og -B (mellem eller højere opløsning) og -DR Beta 1 (DRB1) (ved høj opløsning ved brug af DNA-baseret typning) og skal være villig til at donere perifer blodstamme celler og opfylder institutionelle kriterier for donation ELLER
   2. En relateret donor (bortset fra søskende), som er et 8/8 match for HLA-A, -B, -C (ved middel eller højere opløsning) og -DRB1 (ved høj opløsning ved brug af DNA-baseret typning) og skal være villig til at donere perifere blodstamceller og opfylde institutionelle kriterier for donation ELLER
   3. En ikke-beslægtet donor, der matcher 8/8 ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 (ved høj opløsning ved brug af DNA-baseret typning) og skal være villig til at donere perifere blodstamceller og opfylde institutionelle kriterier for donation .
3. Hjertefunktion: Udstødningsfraktion > 40 %
4. Estimeret kreatininclearance større end 40 ml/minut (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen og faktisk kropsvægt)
5. Lungefunktion: Lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) ≥ 40 % (justeret for hæmoglobin) og forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) ≥ 50 %
6. Leverfunktion: total bilirubin < 2x den øvre grænse for normal og alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) < 2,5x den øvre normalgrænse (Patienter med Gilberts sygdom må overskride den definerede bilirubinværdi på 2x den øvre grænse for normalt, men målinger af direkte bilirubin bør foretages for at bekræfte denne diagnose).
7. Kvindelige forsøgspersoner (medmindre de er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller kirurgisk steriliserede), er enige om at praktisere to (2) effektive præventionsmetoder på samme tid, eller accepterer at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlig livsstil for forsøgspersonen (periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder) indtil 90 dage efter den sidste dosis vedligeholdelsesbehandling (se afsnit 2.6.2 for definition af postmenopausal).
8. Mandlige forsøgspersoner (selv om de er kirurgisk steriliserede) skal acceptere et af følgende: praktiser effektiv barriereprævention (se afsnit 2.6.4.1 for en liste over barrieremetoder), eller praktiser ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for emne. Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ovulation metoder] og abstinenser er ikke acceptable metoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 90 dage efter sidste dosis af vedligeholdelsesbehandling.
9. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling.
10. I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Karnofsky Performance Score < 70 %
2. Tidligere allogen HCT
3. Patient med rent ikke-sekretorisk myelomatose [fravær af monoklonalt protein (M-protein) i serum målt ved elektroforese og immunfiksering og fravær af Bence Jones-protein i urinen defineret ved brug af konventionelle elektroforese- og immunfikseringsteknikker og fravær af involveret serumfri let kæde > 100 mg/L].
4. Planlagt forebyggende/profylaktisk administration af donorlymfocytter (jf. afsnit 2.5.2)
5. Centralnervesystemet (CNS) involvering med myelomatose defineret som cerebrospinalvæske (CSF) positivitet for plasmaceller eller et parenkymalt CNS plasmacytom
6. Patienter med ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner (i øjeblikket tager medicin og med progression eller ingen klinisk bedring) på tidspunktet for indskrivning.
7. Tilstedeværelse af væskeopsamling (ascites, pleural eller perikardiel effusion), som forstyrrer methotrexat-clearance eller gør brug af methotrexat kontraindiceret.
8. Patienter, der er seropositive for human immundefektvirus (HIV).
9. Patient med aktiv hepatitis B eller C bestemt ved serologi og/eller nukleinsyreamplifikationstest (NAAT).
10. Patienter med overfølsomhed over for bortezomib, bor eller mannitol.
11. Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af MLN9708 (ixazomib), inklusive synkebesvær.
12. Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.
13. Patienter med ≥ grad 2 sensorisk perifer neuropati.
14. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt (se appendiks D), ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
15. Kvindelige patienter, der ammer eller er gravide
16. Tidligere maligniteter undtagen resekeret basalcellecarcinom eller behandlet cervikal carcinom in situ. Kræft behandlet med helbredende hensigt ≥ 5 år tidligere vil være tilladt. Kræft behandlet med kurativ hensigt < 5 år, som er i remission, vil blive gennemgået fra sag til sag af protokolansvarlig eller en af ​​protokolstolene.
17. Patienter med multi-organ involvering af amyloidose eller tegn på amyloidose-relateret organdysfunktion.
18. Manglende helbredelse (dvs. ingen toksicitet > Grad 1 af CTCAE version 4.0) fra de reversible virkninger af tidligere kemoterapi.
19. Patient med alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse
20. Deltagelse i kliniske forsøg med andre forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, ≤ 14,0 dages tilmelding til dette forsøg og i hele dets varighed.
21. Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for 3 uger før transplantation. Indskrivning af forsøgspersoner, som kræver samtidig strålebehandling (som skal være lokaliseret i feltstørrelsen), bør udskydes, indtil strålebehandlingen er afsluttet, og der er gået 3 uger siden sidste behandlingsdato.
22. Patienter, der ikke er i stand til eller villige til at overholde undersøgelsens vurderingsplan.