Ocena skojarzenia romidepsyny i karfilzomibu u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem z obwodowych komórek T (RomiCar)

Jest to prospektywne, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy I/II z ustaleniem dawki romidepsyny w skojarzeniu z karfilzomibem.

Celem fazy I jest ustalenie MTD połączenia przy użyciu ograniczonego dwuetapowego CRM. MTD definiuje się jako poziom dawki najbliższy poziomowi, przy którym 25% pacjentów doświadcza DLT w pierwszym cyklu leczenia.

Zamiarem w fazie I jest ocena wpływu dawek indukujących DLT w kohortach pacjentów. Pacjenci będą leczeni w kohortach na poziomie dawki i każdy pacjent będzie oceniany pod kątem obecności lub nieobecności DLT. W etapie I pierwsza kohorta 3 pacjentów zostanie zrekrutowana przy dawce początkowej, tj. poziomie dawki 2. Jeśli żaden nie doświadczy DLT, następna kohorta 3 pacjentów zostanie zrekrutowana przy kolejnym wyższym poziomie, tj. poziomie dawki 3. Ta procedura eskalacji będzie kontynuowana do momentu zaobserwowania pierwszego DLT lub osiągnięcia maksymalnej rekrutacji dla etapu I. Jak tylko zostanie zaobserwowany pierwszy DLT, eskalacja i deeskalacja dawki będą kierowane przez projekt CRM, który zaleci dawkę, która, jak się uważa, ma powiązany współczynnik DLT najbliższy 25%. Jeśli próba nasila się, każda dawka poniżej nowej badanej dawki jest uważana za tolerowaną.

Na etapie II rozważymy różne wielkości kohort do ośmiu pacjentów. Pacjenci są sprawdzani pod kątem kwalifikowalności przed formalną rejestracją. Oczekujemy, że podczas badań przesiewowych okaże się, że niektórzy pacjenci nie będą się kwalifikować. Aby zmaksymalizować rekrutację i skrócić okres zawieszenia badania między kohortami w tej rzadkiej chorobie, umożliwimy elastyczność zmiennej wielkości kohort poprzez badanie przesiewowe kohort liczących do ośmiu pacjentów. Przydzielimy sloty przesiewowe tak, aby suma: a) liczby pacjentów już leczonych w aktualnej kohorcie; oraz (b) liczba pacjentów objętych badaniem przesiewowym; nie przekracza ośmiu. Jeśli pacjent zostanie poddany badaniu przesiewowemu i okaże się, że się kwalifikuje, zostanie zwerbowany do badania. Pierwsi trzej pacjenci w kohorcie otrzymają poziom dawki przypisany do kohorty. Pacjenci, którzy są nieocenieni, jak opisano bezpośrednio powyżej, mogą zostać zastąpieni. Jeśli do kohorty zostaną włączeni pacjenci od czwartego do ósmego, a dawka przydzielona kohorcie nie zostanie jeszcze uznana za tolerowaną, pacjenci od czwartego do ósmego otrzymają następny poziom dawki poniżej. W przeciwnym razie otrzymają ten sam poziom dawki, co poprzedni pacjenci w kohorcie. Celem opisanej strategii jest maksymalizacja rekrutacji, ale nie wystawianie więcej niż trzech pacjentów na dawkę, która nie została jeszcze wykazana jako tolerowana. Model będzie regularnie aktualizowany, a kolejne zalecane dawki będą przydzielane pacjentom iteracyjnie, aż do osiągnięcia maksymalnej liczebności próby lub przedwczesnego przerwania badania ze względu na duże prawdopodobieństwo, że najniższa dawka będzie zbyt toksyczna. Oczekuje się, że CRM prawdopodobnie przydzieli pacjentów do ostatecznego MTD na późniejszym etapie badania, gdy zgromadzi się więcej danych. Rekrutacja będzie mogła bezproblemowo przejść do komponentu Fazy II przy ostatniej zalecanej dawce MTD, w porozumieniu z Komitetem ds. Bezpieczeństwa Badania, chyba że zostanie uznane za konieczne wstrzymanie rekrutacji. należy zachować ostrożność, poziom dawki 2 określa się jako poziom dawki początkowej.

Poziomy dawek

1. 8 mg/m2 Romidepsyna (dzień 1, 8, 15), 20/36 mg/m2 Carfilzomib (dzień 1, 2, 8, 9, 15, 16)
2. (Dawka początkowa) 10 mg/m2 Romidepsyna (dzień 1, 8, 15), 20/36 mg/m2 Carfilzomib (dzień 1, 2, 8, 9, 15, 16)
3. 10 mg/m2 Romidepsyna (dzień 1, 8, 15), 20/45 mg/m2 Carfilzomib (dzień 1, 2, 8, 9, 15, 16)
4. 12 mg/m2 Romidepsyna (dzień 1, 8, 15), 20/45 mg/m2 Carfilzomib (dzień 1, 2, 8, 9, 15, 16)
5. 12 mg/m2 Romidepsyna (dzień 1, 8, 15), 20/56 mg/m2 Carfilzomib (dzień 1, 2, 8, 9, 15, 16)
6. 14 mg/m2 Romidepsyny (dni 1, 8, 15), 20/56 mg/m2 Carfilzomib (dni 1, 2, 8, 9, 15, 16) Dla wszystkich poziomów dawek, dawka karfilzomibu będzie wynosić 20 mg/m2 przez pierwsze 2 dawki (tj. dnia 1 i 2 cyklu 1), zwiększając dawkę do dawki docelowej dla kolejnych dawek i cykli.

Po określeniu MTD, pacjenci zrekrutowani przy niższej dawce mogą otrzymywać MTD w dowolnych kolejnych cyklach leczenia według uznania badacza prowadzącego i głównego badacza.

Komponent fazy II będzie miał na celu zapewnienie wstępnego oszacowania aktywności u 28 pacjentów w kombinacji MTD ustalonej w fazie I. Komponent fazy II jest oparty na jednoramiennym, jednoetapowym projekcie A'Herna i obejmowałby pacjentów przydzielonych do MTD w fazie I. Pacjenci będą rekrutowani przez okres 36 miesięcy i otrzymają co najmniej 8 cykli leczenia. Pacjenci będą nadal obserwowani pod kątem progresji i przeżycia do końca badania.