Neratynib +/- Fulwestrant w raku piersi z przerzutami HER2+, ER+

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi ER+. Aby spełnić wymóg choroby ER+, rak piersi musi wyrażać, metodą immunohistochemiczną (IHC), ER w ≥10% komórek, w ostatniej biopsji. Jeśli oznaczenie ilościowe ER nie jest dostępne, wystarczy oznaczenie ER+ metodą IHC. Centralne potwierdzenie statusu ER nie jest wymagane.
• Uczestnicy muszą mieć udokumentowaną chorobę HER2+ poprzez nadekspresję i/lub amplifikację genu w ostatniej biopsji, zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO-CAP (Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej – College of American Pathologists). Centralne potwierdzenie statusu HER2 nie jest wymagane.

• Uczestnicy musieli przejść wcześniej terapię następującymi środkami w dowolnej kombinacji i w warunkach (tj. neoadiuwant, adiuwant, przerzuty itp.). Te terapie nie muszą być najnowszą linią terapii.

  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtanzyna (T-DM1)
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji badawczej rozsądnie dostępnej zmiany przerzutowej (ściany klatki piersiowej, skóry, tkanki podskórnej, węzłów chłonnych, skóry, piersi, kości, płuc i przerzutów do wątroby). Jeżeli rozsądnie dostępna zmiana przerzutowa nie jest dostępna, pacjent może przystąpić do badania pod warunkiem, że dostępna jest zarchiwizowana tkanka. Jeśli jednak dostępne jest racjonalnie dostępne miejsce do biopsji, pacjent musi wyrazić zgodę na wykonanie biopsji. Wszyscy pacjenci, którzy nie zostaną poddani biopsji, muszą zostać zatwierdzeni do udziału w badaniu przez Głównego Głównego Badacza w DFCI. Biopsje można wykonać w znieczuleniu miejscowym lub w sedacji dożylnej, zgodnie z wytycznymi instytucji. Jeśli biopsja wymaga znieczulenia ogólnego, jest dozwolona tylko wtedy, gdy pobranie tkanki jest wskazane klinicznie, a nadmiar tkanki może zostać pobrany do celów badawczych. Pacjenci bez dostępnych miejsc do biopsji muszą mieć dostępną tkankę [archiwizowane bloczki utrwalone w formalinie zatopione w parafinie (FFPB), bloczki, z których można utworzyć preparaty lub świeżo zamrożoną tkankę z pierwotnej diagnozy lub miejsca przerzutów] do badań korelacyjnych. Tkanka musi być zlokalizowana i dostępna w momencie rejestracji Więcej informacji znajduje się w części 9.3.
• Kobiety w wieku ≥ 18 lat. Mężczyźni nie kwalifikują się.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak opisano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/ul
  • Płytki krwi ≥75 000/ul
  • Hemoglobina ≥8g/dl
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 X górna granica normy (GGN); w przypadku znanego zespołu Gilberta,
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X GGN w placówce bez przerzutów do wątroby lub ≤5X GGN w placówce z przerzutami do wątroby
  • Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%, określona na podstawie RVG (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem protokołu leczenia
• Uczestnicy mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych terapii, o ile mają odpowiedni stan sprawności i spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne.
• Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety przed menopauzą i kobiety mniej niż 12 miesięcy po menopauzie) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu na obecność β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Wpływ neratynibu i fulwestrantu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ wiadomo, że środki SERD mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji z podwójną barierą (np. kapturek naszyjkowy, diafragma lub gąbka dopochwowa ze środkiem plemnikobójczym) lub metodą niehormonalną, podczas włączania do badania przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki neratynibu lub 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki fulwestrantu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i przez rok po zakończeniu przyjmowania badanego leku.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do neratynibu lub fulwestrantu.
• Uczestnicy, u których stwierdzono nadwrażliwość na jakikolwiek składnik loperamidu lub kolestypolu.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniejszą terapię neratynibem.
• Uczestnicy, którzy otrzymali terapię przeciwnowotworową (w tym chemioterapię, terapię biologiczną, badane czynniki, terapię hormonalną lub inną terapię przeciwnowotworową) lub radioterapię w ciągu ≤14 dni przed planowanym rozpoczęciem stosowania badanych produktów lub ci, którzy nie wrócili do zdrowia stopień ≤1 od zdarzeń niepożądanych związanych z ich ostatnią terapią (z wyjątkiem łysienia).
• Uczestnicy, którzy przeszli jakąkolwiek poważną operację ≤28 dni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych przez środki/operację podaną ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy ze znanymi przerzutami do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają terapii w celu opanowania objawów. Kwalifikują się uczestnicy z historią leczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako te, które nie wymagają ciągłego podawania kortykosteroidów, co stwierdzono w badaniu klinicznym i/lub obrazowaniu mózgu (rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa) wykonanym podczas badań przesiewowych. Jakiekolwiek stosowanie kortykosteroidów w leczeniu przerzutów do mózgu musi zostać przerwane bez późniejszego pojawienia się objawów przez ≥ 7 dni przed rejestracją. Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię, operację lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 14 dni przed rejestracją.
• Uczestnik ma czynną, niekontrolowaną chorobę serca, w tym kardiomiopatię, zastoinową niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa ≥2 według New York Heart Association), niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rejestracji lub arytmię komorową.
• Uczestnik ma odstęp QTc >470 ms lub znane jest wydłużenie odstępu QTc lub Torsade de Pointes w wywiadzie.
• Uczestnik ma aktywną infekcję lub niewyjaśnioną gorączkę >38,5°C (101,3°F).
• Uczestnik miał inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem a) odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka tarczycy; b) rak in situ piersi, szyjki macicy lub sromu; lub c) rak uznany za wyleczony przez resekcję chirurgiczną lub mało prawdopodobny wpływ na przeżycie w czasie trwania badania, taki jak zlokalizowany rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego lub łagodne guzy nadnerczy lub trzustki.
• Uczestnik ma poważne przewlekłe zaburzenie żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, złe wchłanianie lub biegunka stopnia ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) o dowolnej etiologii podczas badania przesiewowego).
• Uczestnik ma znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Badania serologiczne zapalenia wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że podejrzewa się aktywne zakażenie.
• Uczestnik nie może lub nie chce połykać tabletek.
• Uczestnik ma dowody na poważną chorobę medyczną, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które w ocenie badacza ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ fulwestrant jest środkiem SERD o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki neratynibem i (lub) fulwestrantem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona neratynibem i (lub) fulwestrantem.