Neratinib +/- Fulvestrant i HER2+, ER+ metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk ER+ brystkræft. For at opfylde kravet til ER+ sygdom skal en brystkræft ved immunhistokemi (IHC) udtrykke ER i ≥10 % af cellerne på den seneste biopsi. Hvis ER-kvantificering ikke er tilgængelig, vil en bestemmelse af ER+ af IHC være tilstrækkelig. Central bekræftelse af ER-status er ikke påkrævet.
• Deltagerne skal have dokumenteret HER2+ sygdom ved overekspression og/eller genamplifikation på den seneste biopsi i henhold til gældende ASCO-CAP (American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists) retningslinjer. Central bekræftelse af HER2-status er ikke påkrævet.

• Deltagerne skal have modtaget forudgående behandling med følgende midler i enhver kombination og i omgivelser (dvs. neoadjuverende, adjuverende, metastatiske osv.). Disse terapier behøver ikke at være den seneste terapilinje.

  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtansin (T-DM1)
• Deltagerne skal acceptere at gennemgå en forskningsbiopsi af en rimeligt tilgængelig metastatisk læsion (brystvæg, hud, subkutant væv, lymfeknuder, hud-, bryst-, knogler-, lunge- og levermetastaser). Hvis en rimelig tilgængelig metastatisk læsion ikke er tilgængelig, kan patienten gå på undersøgelse, forudsat at arkiveret væv er tilgængeligt. Men hvis et rimeligt tilgængeligt sted er tilgængeligt for biopsi, skal patienten acceptere biopsi. Alle patienter, der ikke gennemgår biopsi, skal godkendes til undersøgelsesindskrivning af den overordnede hovedforsker ved DFCI. Biopsier kan udføres med lokalbedøvelse eller intravenøs bevidst sedation i henhold til institutionelle retningslinjer. Hvis en biopsi kræver generel anæstesi, er det kun tilladt, hvis erhvervelse af væv er klinisk indiceret, og overskydende væv kan indsamles til forskningsformål. Patienter uden steder, der er tilgængelige for biopsi, skal have tilgængeligt væv [arkiverede formalinfikserede paraffinindlejrede blokke (FFPB), blokke, hvorfra objektglas kan oprettes, eller frisk frosset væv fra original diagnose eller metastatisk indstilling] til korrelative undersøgelser. Væv skal være lokaliseret og tilgængeligt på registreringstidspunktet Se afsnit 9.3 for flere detaljer.
• Kvinder ≥ 18 år. Mænd er ikke berettigede.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som beskrevet nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.000/uL
  • Blodplader ≥75.000/uL
  • Hæmoglobin ≥8g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN); i tilfælde af kendt Gilberts syndrom,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X institutionel ULN uden levermetastaser eller ≤5X institutionel ULN med levermetastaser
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50 %, som bestemt ved RVG (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) inden for 60 dage før påbegyndelse af protokolbehandling
• Deltagerne kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere terapier, så længe de har tilstrækkelig præstationsstatus og opfylder alle andre berettigelseskriterier.
• Kvinder i den fødedygtige alder (inklusive præmenopausale kvinder og kvinder mindre end 12 måneder efter overgangsalderen) skal have en negativ β-humant choriongonadotropin (hCG) uringraviditetstest inden for 4 uger efter registreringen.
• Virkningerne af neratinib og fulvestrant på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi SERD-midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at være afholdende eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode med dobbelt barriere (f.eks. en kombination af mandligt kondom med en intravaginal enhed som f. livmoderhalshætten, mellemgulvet eller skedesvampen med spermicid) eller en ikke-hormonel metode, mens de er optaget i undersøgelsen, indtil mindst 28 dage efter den sidste dosis af neratinib eller 1 år efter den sidste dosis af fulvestrant. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Hvis en kvinde er i den fødedygtige alder, skal hun acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i et år efter afslutningen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som neratinib eller fulvestrant.
• Deltagere, der har kendt overfølsomhed over for en komponent af loperamid eller colestipol.
• Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med neratinib.
• Deltagere, der har modtaget kræftbehandling (herunder kemoterapi, biologisk terapi, forsøgsmidler, hormonbehandling eller anden kræftbehandling) eller strålebehandling inden for ≤14 dage før den planlagte påbegyndelse af forsøgsprodukter, eller dem, der ikke er blevet raske. grad ≤1 fra bivirkninger på grund af deres seneste behandling (undtagen alopeci).
• Deltagere, der har fået foretaget en større operation ≤28 dage før den planlagte påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler/kirurgi administreret mere end 4 uger tidligere.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser, som er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer. Deltagere med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede. Behandlede hjernemetastaser defineres som dem uden løbende behov for kortikosteroider, som konstateret ved klinisk undersøgelse og/eller billeddannelse af hjernen (magnetisk resonansbilleddannelse eller CT-scanning) gennemført under screening. Enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal være afbrudt uden efterfølgende symptomer i ≥ 7 dage før registrering. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi, kirurgi eller en kombination, som skønnes passende af den behandlende læge. Strålebehandling skal være afsluttet mindst 14 dage før registrering.
• Deltageren har aktiv, ukontrolleret hjertesygdom, inklusive kardiomyopati, kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation på ≥2), ustabil angina, myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter tilmelding eller ventrikulær arytmi.
• Deltageren har et QTc-interval >470 ms eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes.
• Deltageren har en aktiv infektion eller uforklarlig feber >38,5°C (101,3°F).
• Deltageren har haft en anden malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af a) tilstrækkeligt behandlet basalcellecarcinom, pladecellehudkræft eller skjoldbruskkirtelkræft; b) carcinom in situ i brystet, cervix eller vulva; eller c) kræft, der anses for at være helbredt ved kirurgisk resektion eller usandsynligt vil påvirke overlevelsen under undersøgelsens varighed, såsom lokaliseret overgangscellecarcinom i blæren eller godartede tumorer i binyrerne eller bugspytkirtlen.
• Deltageren har signifikant kronisk mave-tarmlidelse med diarré som hovedsymptom (f.eks. Crohns sygdom, malabsorption eller grad ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) diarré af enhver ætiologi ved screening).
• Deltageren har kendt aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C-virus. Hepatitis B- og C-serologitest er ikke påkrævet, medmindre der er mistanke om aktiv infektion.
• Deltageren er ude af stand til eller vil ikke sluge tabletter.
• Deltageren har beviser for betydelig medicinsk sygdom, unormale laboratoriefund eller psykiatriske sygdomme/sociale situationer, der efter investigators vurdering ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi fulvestrant er et SERD-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med neratinib og/eller fulvestrant, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med neratinib og/eller fulvestrant.