Neratinib +/- Fulvestrant u HER2+, ER+ metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený inoperabilní lokálně pokročilý nebo metastatický ER+ karcinom prsu. Aby byl splněn požadavek na onemocnění ER+, musí rakovina prsu exprimovat imunohistochemicky (IHC) ER ve ≥10 % buněk při nejnovější biopsii. Pokud není k dispozici kvantifikace ER, postačí stanovení ER+ pomocí IHC. Centrální potvrzení stavu ER není vyžadováno.
• Účastníci musí mít zdokumentované onemocnění HER2+ nadměrnou expresí a/nebo amplifikací genu na nejnovější biopsii podle aktuálních pokynů ASCO-CAP (Americká společnost klinické onkologie – College of American Pathologists). Centrální potvrzení stavu HER2 není vyžadováno.

• Účastníci musí mít předchozí terapii s následujícími látkami v jakékoli kombinaci a v nastavení (tj. neoadjuvantní, adjuvantní, metastazující atd.). Tyto terapie nemusí být nejnovější linií terapie.

  • trastuzumab
  • pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtansin (T-DM1)
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí výzkumnou biopsii přiměřeně dostupné metastatické léze (hrudní stěny, kůže, podkoží, lymfatických uzlin, kůže, prsu, kostí, plic a jaterních metastáz). Pokud není k dispozici přiměřeně dostupná metastatická léze, pacient může pokračovat ve studii za předpokladu, že je k dispozici archivovaná tkáň. Pokud je však k dispozici přiměřeně dostupné místo pro biopsii, pacient musí s biopsií souhlasit. Všichni pacienti, kteří nepodstoupí biopsii, musí být schváleni pro zařazení do studie hlavním zkoušejícím v DFCI. Biopsie mohou být prováděny s lokální anestezií nebo intravenózní sedací při vědomí, v souladu s institucionálními směrnicemi. Pokud biopsie vyžaduje celkovou anestezii, pak je povolena pouze tehdy, je-li získání tkáně klinicky indikováno a přebytečná tkáň může být odebrána pro výzkumné účely. Pacienti bez míst dostupných pro biopsii musí mít k dispozici tkáň [archivované bloky zalité do parafínu zafixované formalínem (FFPB), bloky, ze kterých lze vytvářet sklíčka, nebo čerstvou zmrazenou tkáň z původní diagnózy nebo metastatického nastavení] pro korelační studie. Tkáň musí být lokalizována a dostupná v době registrace. Další podrobnosti viz část 9.3.
• Ženy ve věku ≥ 18 let. Muži nemají nárok.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je popsáno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/ul
  • Krevní destičky ≥75 000/ul
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 X institucionální horní hranice normálu (ULN); v případě známého Gilbertova syndromu,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X ústavní ULN bez jaterních metastáz nebo ≤5X ústavní ULN s jaterními metastázami
  • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
  • Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %, jak bylo stanoveno pomocí RVG (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO) během 60 dnů před zahájením protokolární terapie
• Účastníci mohli absolvovat libovolný počet předchozích terapií, pokud mají odpovídající výkonnostní stav a splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Ženy ve fertilním věku (včetně premenopauzálních žen a žen méně než 12 měsíců po menopauze) musí mít negativní těhotenský test na β-lidský choriový gonadotropin (hCG) v moči do 4 týdnů od registrace.
• Účinky neratinibu a fulvestrantu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že látky SERD jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s abstinencí nebo s použitím vysoce účinné dvoubariérové ​​metody antikoncepce (např. kombinace mužského kondomu s intravaginálním zařízením, jako je např. cervikální čepici, bránici nebo vaginální houbu se spermicidem) nebo nehormonální metodu, pokud jste byli zařazeni do studie, alespoň do 28 dnů po poslední dávce neratinibu nebo 1 rok po poslední dávce fulvestrantu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pokud je žena v plodném věku, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu jednoho roku po ukončení studie léku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako neratinib nebo fulvestrant.
• Účastníci, kteří mají známou přecitlivělost na jakoukoli složku loperamidu nebo kolestipolu.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu neratinibem.
• Účastníci, kteří podstoupili protirakovinnou terapii (včetně chemoterapie, biologické terapie, zkoumaných látek, hormonální terapie nebo jiné protirakovinné terapie) nebo radioterapii během ≤ 14 dnů před plánovaným zahájením léčby hodnocenými přípravky, nebo ti, kteří se neuzdravili stupně ≤1 od nežádoucích účinků způsobených jejich poslední léčbou (kromě alopecie).
• Účastníci, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok ≤ 28 dní před plánovaným zahájením studijní terapie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod způsobených látkami/chirurgickým zákrokem podaným před více než 4 týdny.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci se známými metastázami v mozku, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů. Účastníci s anamnézou léčených metastáz centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí. Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako metastázy bez trvalé potřeby kortikosteroidů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a/nebo zobrazením mozku (magnetická rezonance nebo CT) dokončeným během screeningu. Jakékoli použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následného výskytu příznaků po dobu ≥ 7 dnů před registrací. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii, chirurgický zákrok nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Radiační terapie musí být dokončena alespoň 14 dní před registrací.
• Účastník trpí aktivním, nekontrolovaným srdečním onemocněním, včetně kardiomyopatie, městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace New York Heart Association ≥2), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu do 12 měsíců od zařazení do studie nebo ventrikulární arytmie.
• Účastník má QTc interval >470 ms nebo známou anamnézu prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes.
• Účastník má aktivní infekci nebo nevysvětlitelnou horečku >38,5 °C (101,3 °F).
• Účastník měl během posledních 5 let jinou malignitu s výjimkou a) adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu štítné žlázy; b) karcinom in situ prsu, děložního čípku nebo vulvy; nebo c) rakovina považovaná za vyléčenou chirurgickou resekcí nebo nepravděpodobná, že by ovlivnila přežití během trvání studie, jako je lokalizovaný karcinom z přechodných buněk močového měchýře nebo benigní nádory nadledvin nebo slinivky břišní.
• Účastník má významnou chronickou gastrointestinální poruchu s průjmem jako hlavním příznakem (např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo průjem stupně ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) jakékoli etiologie při screeningu).
• Účastník má známou aktivní infekci virem hepatitidy B nebo hepatitidy C. Sérologické vyšetření na hepatitidu B a C není nutné, pokud není podezření na aktivní infekci.
• Účastník není schopen nebo ochoten polykat tablety.
• Účastník má důkazy o závažném zdravotním onemocnění, abnormálních laboratorních nálezech nebo psychiatrických onemocněních/sociálních situacích, které by podle úsudku zkoušejícího omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože fulvestrant je látka SERD s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky neratinibem a/nebo fulvestrantem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena neratinibem a/nebo fulvestrantem.