Wieloramienna wielomodalna terapia miejscowego gruczolakoraka gruczołu krokowego o bardzo wysokim ryzyku i małej objętości przerzutów

Kryteria przyjęcia:

• Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody oraz upoważnienia do wykorzystywania i udostępniania informacji dotyczących zdrowia i badań naukowych (zezwolenie HIPAA) UWAGA: Upoważnienie HIPAA można uwzględnić w świadomej zgodzie lub uzyskać oddzielnie
• Mężczyzna w wieku 18 lat i więcej
• Stężenie testosteronu w surowicy ≥150 ng/dl (dla kohort A i B1 wymóg dotyczący poziomu testosteronu jest zwolniony, jeśli przed rozpoczęciem leczenia są już na ADT. W przypadku Kohorty B2 osoby zostaną uznane za kwalifikujące się, jeśli ich poziom testosteronu wynosi obecnie ≥150 ng/dl).
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego, który spełnia następujące kryteria:

Kohorta A

• Klinicznie zlokalizowana choroba z potwierdzonym histologicznie gruczolakorakiem gruczołu krokowego z ≥3 dodatnimi rdzeniami lub 2 dodatnimi rdzeniami, jeśli >1 cm długości i co najmniej 50% zawartości guza Z
• Z wynikiem Gleasona 8-10 LUB
• Gleason 4+3 z jedną z następujących cech:
• PSA ≥ 20 mg/ml w ciągu 2 miesięcy przed biopsją diagnostyczną
• MRI podejrzane o zmianę radiograficzną ≥T3 (jeśli urolog uzna guz za nadający się do resekcji na początku badania); zdefiniowane jako >75% prawdopodobieństwo powiększenia zewnątrztorebkowego lub naciekania pęcherzyka nasiennego w opinii lekarza radiologa.

LUB

• Gleason 3+4 lub 4+3 i Oncotype DX Genomic Prostate Score > 40
• Z klinicznym N1 lub bez (rozmiar >1,5 cm w osi krótkiej) (Wymóg w skali Gleasona można pominąć, jeśli węzeł jest zajęty)

LUB

Kohorta B1

• Nowo zdiagnozowana choroba przerzutowa o małej objętości z jednym z nich.

• Przerzuty do kości udokumentowane za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub scyntygrafii kości, które można leczyć maksymalnie 3 izocentrami promieniowania* Zmiany te muszą wykazywać korelaty strukturalne w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym, aby umożliwić odpowiednie ukierunkowanie promieniowania

  *(uwaga: osoby ze skanami PET, które wykazują przerzuty do kości, które nie byłyby podatne na radioterapię w 3 izocentrach, nadal kwalifikują się, jeśli konwencjonalne obrazowanie wykaże chorobę kości, którą można leczyć za pomocą 3 izocentrów promieniowania) I/lub

• Węzły zaotrzewnowe do poziomu wnęki nerki z/bez przerzutów do węzłów miednicy >1,5 cm w osi krótkiej

LUB

Kohorta B2 (rozszerzenie kohorty B2)

• Biochemicznie przetrwała/nawrotowa choroba (zdefiniowana jako PSA >0,2) po RP ± poszerzone wycięcie węzłów chłonnych miednicy zidentyfikowane na skanach PSMAb PET
• Dowód PSMA PET na chorobę M1a/M1b, która może być objęta maksymalnie 3 planami napromieniania (należy pamiętać, że izocentrum dla planowanego napromieniania łożyska prostaty/węzłów miednicy nie liczy się do limitu 3 izocentrów)
• Brak radiologicznych dowodów nawrotu miejscowego lub regionalnego w badaniach obrazowych u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię ratunkową w tych obszarach.
• Dozwolona jest wcześniejsza ratunkowa radioterapia. Wcześniejsza radioterapia ukierunkowana na przerzuty jest niedozwolona.
• Choroba wrażliwa na kastrację
• Wiele zmian w obrębie jednego izocentrum może być dopuszczone po ocenie przez onkologa radiologa sponsora
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, potwierdzona w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia przez:

  • ANC ≥ 1500/µl
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl
  • GFR kreatyniny w surowicy ≥30 ml/min
  • Poras w normie instytucjonalnej
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (Uwaga: u pacjentów z zespołem Gilberta, jeśli bilirubina całkowita wynosi >1,5 x GGN, należy zmierzyć bilirubinę bezpośrednią i pośrednią, a jeśli bilirubina bezpośrednia wynosi ≤ 1,5 x GGN, pacjent może się kwalifikować)
  • Albumina ≥ 3,0 g/dl
  • SGOT (AspAT) ≤ 2,5 x GGN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x GGN
• Pacjenci muszą mieć kliniczny etap T udokumentowany przez prowadzącego urologa/onkologa medycznego w ciągu 90 dni przed rozpoczęciem leczenia przy użyciu systemu stopniowania AJCC z 7. /lub dostępnych badań obrazowych, takich jak USG przezodbytnicze, tomografia komputerowa i/lub MRI. Dotyczy Kohorty A i B1.
• Guz pierwotny musi zostać uznany za nieresekcyjny przez RP na podstawie wstępnego obrazowania z całkowitymi ujemnymi marginesami określonymi przez urologa i udokumentowanymi jako takie. (dotyczy tylko kohort A i B1)
• Przywrócenie odwracalnych skutków wcześniejszego zabiegu chirurgicznego (tj. bólu przy cięciu, drenażu rany) do stopnia ≤1 i co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszego zabiegu do rozpoczęcia leczenia. (z wyłączeniem biopsji)
• Potrafi połknąć badany lek (leki) w całości w postaci tabletki
• Gotowość do przyjmowania octanu abirateronu na pusty żołądek; nie należy spożywać pokarmu co najmniej godzinę przed i co najmniej dwie godziny po przyjęciu dawki octanu abirateronu (Uwaga: apalutamid nie musi być przyjmowany na pusty żołądek).
• Zgadza się na użycie prezerwatywy (nawet mężczyzn po wazektomii) i innej skutecznej metody antykoncepcji, jeśli uprawia seks z kobietą w wieku rozrodczym lub zgadza się na użycie prezerwatywy, jeśli uprawia seks z kobietą w ciąży podczas przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku. Musi również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
• Tylko dla kohort B1 i B2 potwierdzenie przerzutów za pomocą biopsji (zalecane; jeśli jest to bezpieczne i wykonalne w ośrodku leczenia)

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego, w tym wcześniejsza operacja (z wyłączeniem TURP i pacjentów ze wzrostem PSA po RP), wycięcie węzłów chłonnych miednicy, radioterapia, chyba że pacjent kwalifikuje się do kohorty B2.
• Wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna lub terapia biologiczna raka prostaty
• Do 2 miesięcy wcześniejszego ADT z antagonistą/agonistą GnRH w momencie rozpoczęcia leczenia. Bikalutamid podawany przez ≤ 12 miesięcy w momencie rejestracji w celu zapobiegania zaostrzeniom. W kohorcie B2 dozwolone jest uprzednie leczenie ADT i/lub antyandrogenami pierwszej generacji w ramach (neo)adiuwantu i/lub ratunkowych w połączeniu z radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym, pod warunkiem że ostatnia skuteczna dawka ADT i/lub antyandrogenów pierwszej generacji wynosi > 12 miesięcy przed datą rozpoczęcia leczenia i całkowity czas trwania wcześniejszej terapii wynosi 12 miesięcy lub mniej, a ich testosteron wynosi obecnie >150 ng/dl.
• Wcześniejsza ekspozycja na ketokonazol (ogólnoustrojowy), octan abirateronu, enzalutamid lub inne środki działające na szlak sygnałowy AR
• Terapia skojarzona z jakimkolwiek innym lekiem eksperymentalnym
• Znane przerzuty do mózgu, wątroby, płuc lub innych narządów trzewnych (z wyjątkiem przerzutów zaotrzewnowych i/lub węzłów chłonnych miednicy zgodnie z kryteriami włączenia)
• Wcześniejsze terapie ukierunkowane na przerzuty raka prostaty
• Obecnie czynny drugi nowotwór złośliwy lub przebyty w przeszłości nowotwór rozpoznany w ciągu ostatnich 2 lat wymagający aktywnego leczenia i/lub w remisji z oczekiwaną długością życia < 5 lat, z wyjątkiem wyciętych nieczerniakowych raków skóry, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, rak głowy i szyi w stanie I lub rak jelita grubego w I stopniu zaawansowania

• Znaczące schorzenie inne niż rak, które uniemożliwiłoby konsekwentny i zgodny udział w badaniu, co w opinii badacza uczyniłoby ten protokół nieracjonalnie niebezpiecznym, w tym między innymi:

  • Jakikolwiek stan chorobowy wymagający większej dawki kortykosteroidu niż 10 mg prednizonu/prednizolonu raz na dobę
  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Historia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (zaburzenia medyczne lub rozległy zabieg chirurgiczny), które mogą zakłócać wchłanianie badanych środków
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 95 mmHg); osoby z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie są dozwolone pod warunkiem, że ciśnienie krwi jest kontrolowane przez leczenie przeciwnadciśnieniowe (ciśnienie skurczowe < 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe)
  • Czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby w przebiegu przewlekłej choroby wątroby
  • Ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. (Badanie na zapalenie wątroby typu B i C nie jest obowiązkowe)
  • Dopuszczalna jest obecność przeciwciał powierzchniowych wirusa zapalenia wątroby typu B

Osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z 1 lub więcej z następujących kryteriów:

Brak wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej. Zmiana terapii antyretrowirusowej w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania przesiewowego (z wyjątkiem sytuacji, gdy po konsultacji z głównym badaczem / sponsorem zmiana ma na celu uniknięcie potencjalnej interakcji lek-lek z badanym lekiem).

Otrzymywanie terapii antyretrowirusowej, która może wpływać na badany lek (leki) (skonsultuj się z PI / sponsorem w celu przeglądu leków przed włączeniem).

Liczba CD4 < 350 komórek/mm^3 podczas badania przesiewowego. Zespół nabytego upośledzenia odporności definiujący zakażenie oportunistyczne w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badań przesiewowych.

• Historia dysfunkcji przysadki lub nadnerczy
• Historia hipogonadyzmu
• Klinicznie istotna choroba serca, potwierdzona zawałem mięśnia sercowego lub incydentami zakrzepicy tętniczej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub chorobą serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub pomiarem frakcji wyrzutowej serca
• Napad padaczkowy w wywiadzie lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu padaczkowego (w tym między innymi przebyty udar, przemijający napad niedokrwienny lub utrata przytomności
• Niekontrolowana cukrzyca
• Historia nieswoistych zapaleń jelit

• Wyjściowe umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B i C wg Child-Pugh)

  • Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia lub jednoczesne stosowanie zabronionych leków wymienionych w punkcie 7.9.1 w podanych przedziałach UWAGA: Leki, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy, należy odstawić lub zastąpić je co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęcie leczenia
  • Istniejący wcześniej stan, który uzasadnia długotrwałe stosowanie kortykosteroidów w dawce przekraczającej 10 mg prednizonu/prednizolonu na dobę
  • Znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na apalutamid, octan abirateronu, prednizon lub agonistów GBRH lub antagonistów GNRH
  • Podanie badanego leku w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia
  • Pacjenci, którzy nie tolerują MRI
  • Każdy stan, który w opinii badacza wykluczałby udział w tym badaniu