Mehrarmige Multimodalitätstherapie für lokalisiertes und geringvolumiges metastasiertes Prostataadenokarzinom mit sehr hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung und Autorisierung für die Verwendung und Freigabe von Gesundheits- und Forschungsstudieninformationen (HIPAA-Autorisierung) bereitzustellen. HINWEIS: Die HIPAA-Autorisierung kann entweder in der Einwilligungserklärung enthalten sein oder separat eingeholt werden
• Männlich ab 18 Jahren
• Serum-Testosteron von ≥ 150 ng/dL (Für die Kohorten A und B1 ist die Anforderung an den Testosteronspiegel ausgenommen, wenn sie bereits vor Beginn der Behandlung ADT erhalten. Für Kohorte B2 werden Probanden als geeignet angesehen, wenn ihr Testosteron derzeit ≥150 ng/dl beträgt).
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata, das folgende Kriterien erfüllt:

Kohorte A

• Klinisch lokalisierte Erkrankung mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom der Prostata mit entweder ≥ 3 positiven Kernen oder 2 positiven Kernen bei einer Länge von > 1 cm mit mindestens 50 % Tumorgehalt MIT
• Mit Gleason-Score 8-10 ODER
• Gleason 4+3 mit einer der folgenden Eigenschaften:
• PSA ≥ 20 mg/ml innerhalb von 2 Monaten vor der diagnostischen Biopsie
• MRT verdächtig für röntgenologische ≥T3-Erkrankung (wenn der Urologe den Tumor zu Studienbeginn für resezierbar hält); definiert als > 75 % Wahrscheinlichkeit einer extrakapsulären Erweiterung oder Samenbläscheninvasion nach Meinung des begutachtenden Radiologen.

ODER

• Gleason 3+4 oder 4+3 und Oncotype DX Genomic Prostate Score von >40
• Mit oder ohne klinischen N1 (Größe > 1,5 cm in der kurzen Achse) (Gleason-Score-Anforderung kann weggelassen werden, wenn Knoten positiv)

ODER

Kohorte B1

• Neu diagnostizierte geringvolumige metastasierende Erkrankung mit beiden.

• Durch CT, MRT oder Radionuklid-Knochenscan dokumentierte Knochenmetastasen, die einer Behandlung mit maximal 3 Bestrahlungsisozentren zugänglich sind* Diese Läsionen müssen ein strukturelles Korrelat auf CT oder MRT aufweisen, um eine angemessene Bestrahlung zu ermöglichen

  *(Hinweis: Patienten mit PET-Scans, die Knochenmetastasen zeigen, die für eine Bestrahlungsbehandlung mit 3 Isozentren nicht geeignet wären, sind weiterhin förderfähig, wenn die konventionelle Bildgebung eine Knochenerkrankung zeigt, die mit 3 Bestrahlungsisozentren behandelt werden kann) Und/oder

• Retroperitonealknoten bis auf Höhe des Nierenhilus mit/ohne Beckenknotenmetastasen > 1,5 cm in der kurzen Achse

ODER

Kohorte B2 (Erweiterung Kohorte B2)

• Biochemisch persistierende/wiederkehrende Erkrankung (definiert als PSA > 0,2) nach RP ± erweiterter Beckenknotendissektion, identifiziert auf PSMAb-PET-Scans
• PSMA-PET-Nachweis einer M1a/M1b-Erkrankung, die in bis zu 3 Bestrahlungsplänen abgedeckt werden könnte (beachten Sie, dass das Isozentrum für die geplante Bestrahlung des Prostatabetts/Beckenknotens nicht auf die 3-Isozentrumsgrenze angerechnet wird)
• Kein röntgenologischer Nachweis eines lokalen oder regionalen Rezidivs in der Bildgebung bei Patienten mit vorheriger Salvage-Strahlung in diesen Bereichen.
• Eine vorherige Salvage-Strahlentherapie ist zulässig. Eine vorherige metastasengerichtete Bestrahlung ist nicht zulässig.
• Kastrationsempfindliche Krankheit
• Mehrere Läsionen innerhalb eines Isozentrums können nach Überprüfung durch den Radioonkologen des Sponsors zugelassen werden
• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, nachgewiesen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung durch:

  • ANC ≥ 1500/µl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl
  • Serumkreatinin GFR ≥30 ml/min
  • Porassium im institutionellen Normalbereich
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Hinweis: Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ist, messen Sie das direkte und indirekte Bilirubin, und wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ist, kann der Proband berechtigt sein)
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Die Probanden müssen ein klinisches T-Stadium haben, das vom behandelnden Urologen / medizinischen Onkologen innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der Behandlung unter Verwendung des AJCC-Staging-Systems der 7. Ausgabe dokumentiert wurde und als beste klinische Beurteilung des Urologen / medizinischen Onkologen des Ausmaßes der lokalen Erkrankung durch digital rektale Untersuchung und /oder verfügbare Bildgebungsstudien wie transrektraler Ultraschall, CT-Scan und/oder MRT. Anwendbar auf Kohorte A und B1.
• Der Primärtumor muss durch RP basierend auf der anfänglichen Bildgebung mit grob negativen Rändern, die von einem Urologen bestimmt und als solche dokumentiert wurden, als nicht resezierbar angesehen werden. (gilt nur für die Kohorten A und B1)
• Wiederherstellung der reversiblen Wirkungen einer vorangegangenen Operation (d. h. Schnittschmerz, Wunddrainage) auf Grad ≤ 1 und mindestens 4 Wochen von der vorangegangenen Operation bis zum Beginn der Behandlung. (ohne Biopsie)
• Kann das/die Studienmedikament(e) im Ganzen als Tablette schlucken
• Bereit, Abirateronacetat auf nüchternen Magen einzunehmen; mindestens eine Stunde vor und mindestens zwei Stunden nach der Einnahme von Abirateronacetat sollte keine Nahrung zu sich genommen werden (Hinweis: Apalutamid muss nicht auf nüchternen Magen eingenommen werden).
• Stimmt zu, ein Kondom (auch Männer mit Vasektomie) und eine andere wirksame Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden, wenn er Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, oder stimmt der Verwendung eines Kondoms zu, wenn er Sex mit einer schwangeren Frau hat, während er das Studienmedikament einnimmt und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Muss auch zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
• Nur für die Kohorten B1 und B2, Bestätigung der Metastasen durch Biopsie (dringend empfohlen; wenn sicher und im Behandlungszentrum durchführbar)

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung von Prostatakrebs, einschließlich vorheriger Operation (ausgenommen TURP und Probanden mit steigendem PSA nach RP), Beckenlymphknotendissektion, Strahlentherapie, es sei denn, der Proband ist für Kohorte B2 geeignet.
• Vorherige zytotoxische Chemotherapie oder biologische Therapie bei Prostatakrebs
• Bis zu 2 Monate vorherige ADT mit GnRH-Antagonist/Agonist zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns. Bicalutamid wird zum Zeitpunkt der Registrierung für ≤ 12 Monate zur Vorbeugung von Schüben verabreicht. Für Kohorte B2 ist eine vorherige Behandlung mit ADT und/oder Antiandrogen der ersten Generation im (neo-)adjuvanten und/oder Salvage-Setting in Verbindung mit Bestrahlung oder Operation zulässig, vorausgesetzt, die letzte wirksame Dosis von ADT und/oder Antiandrogen der ersten Generation ist > 12 Monate vor dem Behandlungsdatum und die Gesamtdauer der vorherigen Therapie beträgt 12 Monate oder weniger, und ihr Testosteron ist derzeit > 150 ng/dl.
• Vorherige Exposition gegenüber Ketoconazol (systemisch), Abirateronacetat, Enzalutamid oder anderen Wirkstoffen, die auf den AR-Signalweg abzielen
• Gleichzeitige Therapie mit einem anderen experimentellen Medikament
• Bekannte Hirn-, Leber-, Lungen- oder andere viszerale Metastasen (außer retroperitoneale und / oder Beckenknotenmetastasen gemäß den Einschlusskriterien)
• Frühere Prostatakrebs-Metastasen-gerichtete Therapien
• Derzeit aktiver Zweitmalignom oder bösartiger Tumor in der Vorgeschichte, der innerhalb der letzten 2 Jahre diagnostiziert wurde und eine aktive Therapie erfordert und/oder sich in Remission befindet, mit einer Lebenserwartung von < 5 Jahren, mit Ausnahme von reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs, Kopf-Hals-Krebs im Stadium I oder Dickdarmkrebs im Stadium I

• Bedeutender medizinischer Zustand außer Krebs, der eine konsequente und konforme Teilnahme an der Studie verhindern würde, was nach Meinung des Prüfarztes dieses Protokoll unangemessen gefährlich machen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Jede Erkrankung, die eine höhere Kortikosteroiddosis als 10 mg Prednison/Prednisolon einmal täglich erfordert
  • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
  • Vorgeschichte von Magen-Darm-Störungen (medizinische Störungen oder ausgedehnte Operationen), die die Resorption der Studienwirkstoffe beeinträchtigen können
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg); Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte sind erlaubt, sofern der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung kontrolliert wird (systolischer Blutdruck < 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck).
  • Aktive oder symptomatische Virushepatitis einer chronischen Lebererkrankung
  • Akute oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. (Hepatitis B- und C-Tests sind nicht obligatorisch)
  • Das Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern ist akzeptabel

Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Probanden mit 1 oder mehr der folgenden:

Keine hochaktive antiretrovirale Therapie erhalten. Eine Änderung der antiretroviralen Therapie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings (außer wenn nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) / Sponsor eine Änderung vorgenommen wird, um eine potenzielle Arzneimittelwechselwirkung mit dem Studienmedikament zu vermeiden).

Erhalten einer antiretroviralen Therapie, die mit dem/den Studienmedikament(en) interferieren kann (konsultieren Sie den PI/Sponsor für eine Überprüfung der Medikation vor der Aufnahme).

CD4-Zahl < 350 Zellen/mm^3 beim Screening. Eine erworbene Immunschwäche-Syndrom-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings.

• Geschichte der Hypophysen- oder Nebennierenfunktionsstörung
• Geschichte des Hypogonadismus
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, nachgewiesen durch Myokardinfarkt oder arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina pectoris, oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzerkrankung oder Messung der kardialen Ejektionsfraktion von
• Krampfanfälle in der Anamnese oder ein Zustand, der zu Anfällen prädisponieren kann (einschließlich, aber nicht beschränkt auf frühere Schlaganfälle, vorübergehende ischämische Attacken oder Bewusstseinsverlust).
• Unkontrollierter Diabetes mellitus
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung

• Moderate und schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B & C) zu Studienbeginn

  • Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn oder Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen, die in Abschnitt 7.9.1 aufgeführt sind, innerhalb der umrissenen Zeitfenster HINWEIS: Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken, müssen mindestens 4 Wochen vorher abgesetzt oder ersetzt werden Behandlungsbeginn
  • Vorbestehende Erkrankung, die eine langfristige Kortikosteroidanwendung von mehr als 10 mg Prednison/Prednisolon täglich rechtfertigt
  • Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Apalutamid, Abirateronacetat, Prednison oder GBRH-Agonisten oder GNRH-Antagonisten
  • Verabreichung eines Prüftherapeutikums innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn
  • Patienten, die MRT nicht vertragen
  • Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde