Terapia multimodale multibraccio per adenocarcinoma prostatico metastatico localizzato a basso volume e ad altissimo rischio

Criterio di inclusione:

• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione per l'uso e il rilascio di informazioni sullo studio della salute e della ricerca (autorizzazione HIPAA) NOTA: l'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente
• Maschio di età pari o superiore a 18 anni
• Testosterone sierico ≥150 ng/dL (per le coorti A e B1, il requisito del livello di testosterone è esentato se sono già in ADT prima dell'inizio del trattamento. Per la Coorte B2, i soggetti saranno considerati idonei se il loro testosterone è attualmente ≥150 ng/dl).
• Adenocarcinoma della prostata istologicamente confermato, che soddisfano i seguenti criteri:

Coorte A

• Malattia clinicamente localizzata con adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente con ≥3 nuclei positivi o 2 nuclei positivi se >1 cm di lunghezza con almeno il 50% di contenuto tumorale CON
• Con Gleason punteggio 8-10 OR
• Gleason 4+3 con una delle seguenti caratteristiche:
• PSA ≥ 20 mg/mL entro 2 mesi prima della biopsia diagnostica
• RM sospetta per malattia radiografica ≥T3 (se l'urologo ritiene che il tumore sia resecabile al basale); definito come > 75% di probabilità di estensione extracapsulare o invasione delle vescicole seminali secondo il parere del radiologo lettore.

O

• Gleason 3+4 o 4+3 e Oncotype DX Genomic Prostate Score >40
• Con o senza N1 clinico (dimensioni >1,5 cm sull'asse corto) (il requisito del punteggio di Gleason può essere omesso se il nodo è positivo)

O

Coorte B1

• Malattia metastatica a basso volume di nuova diagnosi con entrambi.

• Metastasi ossee documentate da TC, RM o scintigrafia ossea con radionuclide trattabili con un massimo di 3 isocentri di radiazioni* Queste lesioni devono avere un correlato strutturale su TC o RM per consentire un adeguato targeting delle radiazioni

  *(nota: i soggetti con scansioni PET che mostrano metastasi ossee che non sarebbero suscettibili di trattamento con radiazioni a 3 isocentri sono ancora idonei se l'imaging convenzionale mostra una malattia ossea che può essere trattata con 3 isocentri di radiazioni) E/o

• Linfonodi retroperitoneali fino al livello dell'ilo renale con/senza metastasi linfonodali pelviche >1,5 cm in asse corto

O

Coorte B2 (espansione Coorte B2)

• Malattia biochimicamente persistente/ricorrente (definita come PSA >0,2) dopo RP ± dissezione linfonodale pelvica estesa identificata su scansioni PET con PSMAb
• Evidenza PSMA PET della malattia M1a/M1b che potrebbe essere coperta in un massimo di 3 piani di radiazione (si noti che l'isocentro per l'irradiazione pianificata del letto prostatico/del linfonodo pelvico non conta ai fini del limite di 3 isocentri)
• Nessuna evidenza radiografica di recidiva locale o regionale all'imaging in soggetti con precedente radioterapia di salvataggio in queste aree.
• È consentita una precedente radioterapia di salvataggio. Non è consentita una precedente radiazione diretta alla metastasi.
• Malattia sensibile alla castrazione
• Lesioni multiple all'interno di un isocentro possono essere consentite previa revisione da parte dell'oncologo radioterapista dello sponsor
• Performance status ECOG di ≤ 1

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, come evidenziato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento da:

  • CAN ≥ 1500/ml
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/µl
  • Creatinina sierica GFR ≥30 ml/min
  • Porassium entro il range normale istituzionale
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (Nota: nei soggetti con sindrome di Gilbert, se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN, misurare la bilirubina diretta e indiretta e se la bilirubina diretta è ≤ 1,5 x ULN, il soggetto può essere idoneo)
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• I soggetti devono avere uno stadio T clinico documentato dall'urologo/oncologo medico curante entro 90 giorni prima dell'inizio del trattamento utilizzando il sistema di stadiazione AJCC 7a edizione, registrato come la migliore valutazione clinica dell'urologo/oncologo medico dell'estensione della malattia locale mediante esame rettale digitale e /o studi di imaging disponibili come ecografia transrettale, TAC e/o risonanza magnetica. Applicabile alla coorte A e B1.
• Il tumore primario deve essere considerato non resecabile da RP sulla base dell'imaging iniziale con margini negativi lordi come determinato da un urologo e documentato come tale. (applicabile solo alle Coorti A e B1)
• Recupero degli effetti reversibili di un precedente intervento chirurgico (ad es. dolore incisionale, drenaggio della ferita) a Grado ≤1 e almeno 4 settimane dall'intervento precedente all'inizio del trattamento. (biopsia esclusa)
• In grado di deglutire il/i farmaco/i in studio intero sotto forma di compressa
• Disposti a prendere abiraterone acetato a stomaco vuoto; non deve essere consumato cibo almeno un'ora prima e per almeno due ore dopo l'assunzione della dose di abiraterone acetato (Nota: apalutamide non deve essere assunto a stomaco vuoto).
• Accetta di utilizzare un preservativo (anche uomini con vasectomia) e un altro metodo efficace di controllo delle nascite se sta avendo rapporti sessuali con una donna in età fertile o accetta di usare un preservativo se sta avendo rapporti sessuali con una donna incinta mentre assume il farmaco oggetto dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Deve inoltre accettare di non donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
• Solo per le coorti B1 e B2, conferma bioptica delle metastasi (fortemente incoraggiata; se sicura e fattibile presso il centro di cura)

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente per carcinoma della prostata incluso intervento chirurgico precedente (esclusi TURP e soggetti con aumento del PSA dopo RP), dissezione linfonodale pelvica, radioterapia a meno che il soggetto non sia idoneo per la coorte B2.
• Precedente chemioterapia citotossica o terapia biologica per il cancro alla prostata
• Fino a 2 mesi di precedente ADT con antagonista/agonista del GnRH al momento dell'inizio del trattamento. È consentita la bicalutamide somministrata per ≤ 12 mesi al momento della registrazione come prevenzione delle riacutizzazioni. Per la coorte B2, è consentito un precedente trattamento con ADT e/o anti-androgeno di prima generazione nel contesto (neo)adiuvante e/o di salvataggio in combinazione con radioterapia o chirurgia, a condizione che l'ultima dose efficace di ADT e/o anti-androgeno di prima generazione sia > 12 mesi prima della data del trattamento e la durata totale della terapia precedente è di 12 mesi o meno e il loro testosterone è attualmente > 150 ng/dL.
• Precedente esposizione a ketoconazolo (sistemico), abiraterone acetato, enzalutamide o altri agenti mirati alla via di segnalazione AR
• Terapia concomitante con qualsiasi altro farmaco sperimentale
• Metastasi cerebrali, epatiche, polmonari o altre metastasi viscerali note (ad eccezione delle metastasi linfonodali retroperitoneali e/o pelviche come da criteri di inclusione)
• Terapie precedenti contro le metastasi del cancro alla prostata
• Secondo tumore attualmente attivo o storia pregressa di tumori maligni diagnosticati negli ultimi 2 anni che richiedono una terapia attiva e/o in remissione con aspettativa di vita < 5 anni, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma resecati, carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, stato I cancro della testa e del collo o cancro del colon-retto in stadio I

• Condizione medica significativa diversa dal cancro, che impedirebbe una partecipazione coerente e conforme allo studio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso incluso ma non limitato a:

  • Qualsiasi condizione medica che richieda una dose più alta di corticosteroidi rispetto a 10 mg di prednisone/prednisolone una volta al giorno
  • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
  • Storia di disturbi gastrointestinali (disturbi medici o interventi chirurgici estesi) che possono interferire con l'assorbimento degli agenti dello studio
  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mmHg); i soggetti con una storia di ipertensione sono ammessi a condizione che la pressione arteriosa sia controllata da un trattamento antipertensivo (pressione sistolica < 160 mmHg o pressione diastolica
  • Epatite virale attiva o sintomatica di malattia epatica cronica
  • Infezione acuta o cronica da epatite B o epatite C. (I test per l'epatite B e C non sono obbligatori)
  • La presenza di anticorpi di superficie dell'epatite B è accettabile

Soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con 1 o più dei seguenti:

Non ricevere una terapia antiretrovirale altamente attiva. Un cambiamento nella terapia antiretrovirale entro 6 mesi dall'inizio dello screening (tranne se, dopo aver consultato il ricercatore principale (PI) / sponsor, viene apportato un cambiamento per evitare una potenziale interazione farmaco-farmaco con il farmaco in studio).

Ricevere una terapia antiretrovirale che possa interferire con il/i farmaco/i in studio (consultare il PI/sponsor per la revisione del farmaco prima dell'arruolamento).

Conta CD4 < 350 cell/mm^3 allo screening. Un'infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita entro 6 mesi dall'inizio dello screening.

• Storia di disfunzione ipofisaria o surrenale
• Storia di ipogonadismo
• Malattia cardiaca clinicamente significativa come evidenziata da infarto miocardico, o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile, o malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o misurazione della frazione di eiezione cardiaca di
• Anamnesi di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (inclusi, ma non limitati a precedente ictus, attacco ischemico transitorio o perdita di coscienza
• Diabete mellito non controllato
• Storia di malattia infiammatoria intestinale

• Compromissione epatica moderata e grave al basale (Classe B e C di Child Pugh)

  • Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento o uso di farmaci concomitanti proibiti elencati nella sezione 7.9.1 all'interno delle finestre delineate NOTA: i farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva devono essere sospesi o sostituiti almeno 4 settimane prima inizio del trattamento
  • Condizione preesistente che giustifica l'uso di corticosteroidi a lungo termine in eccesso di 10 mg di prednisone/prednisolone al giorno
  • Allergie note, ipersensibilità o intolleranza ad apalutamide, abiraterone acetato, prednisone o agonista del GBRH o antagonista del GNRH
  • Somministrazione di una terapia sperimentale entro 30 giorni dall'inizio del trattamento
  • Pazienti che non possono tollerare la risonanza magnetica
  • Qualsiasi condizione che, a parere dell'investigatore, precluderebbe la partecipazione a questo processo