CACTUS - przełącznik sterowany DNA guza krążącego (CAcTUS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
2. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
3. Histologiczne potwierdzenie czerniaka skóry
4. ≥ 16 lat
5. Choroba III stopnia nieoperacyjna/IV
6. Potwierdzona mutacja BRAF p.V600E/K/R (dokładna mutacja punktowa musi być dostarczona badaczom)
7. Co najmniej jedna zmiana docelowa możliwa do zmierzenia za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z RECIST 1.1
8. Wyjściowe ctDNA (zgodnie z definicją VAF mutanta BRAF w osoczu) ≥1,5%
9. Odpowiednia funkcja narządów
10. Stan wydajności ECOG 0/1
11. Wcześniejsza radioterapia lub radiochirurgia muszą być zakończone co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku
12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
13. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanymi lekami plus 5 okresów półtrwania leków przyjmowanych po zakończeniu leczenia (5-krotność okresu półtrwania = 125 dni [niwolumab]; 5 5-krotność okresu półtrwania = 90 dni [ipilimumab]; 5-krotność okresu półtrwania = 40 godzin [dabrafenib]; 5-krotność okresu półtrwania = 50 dni [trametynib]) plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego).
14. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez czas trwania leczenia plus 5 okresów półtrwania badanego leku jak powyżej plus 90 dni (czas obrotu plemników).
15. Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (terapia immunologiczna, terapia celowana, terapia szczepionkowa lub leczenie eksperymentalne) w przypadku nieoperacyjnego czerniaka w stadium III lub IV.
2. Wcześniejsze leczenie uzupełniające inhibitorem BRAF +/- MEK lub leczenie uzupełniające połączeniem inhibitora PD-1 z inhibitorem CTLA-4. Dozwolona jest wcześniejsza terapia uzupełniająca inhibitorem PD-1, o ile wystąpił nawrót > 6 miesięcy od przerwania leczenia i leczenie nie zostało przerwane z powodu toksyczności 3. lub 4. stopnia.
3. Bieżące stosowanie zabronionego leku
4. Historia innego nowotworu złośliwego. Wyjątek: pacjenci, u których choroba nie występowała przez 3 lata (tj. pacjentów z drugimi nowotworami złośliwymi, które są powolne lub ostatecznie leczonych co najmniej 3 lata temu) lub pacjentów z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie. Podczas badania nie należy wymagać dodatkowej terapii.
5. Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne schorzenia, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjentów, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
6. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (pacjenci z laboratoryjnie potwierdzonymi wyraźnymi lub przewlekłymi (nieaktywnymi) zakażeniami HBV i HCV będą dopuszczani).
7. Historia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
8. Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, będą mogli się zarejestrować.
9. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
10. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.

11. Wyklucza się przerzuty do mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że:

    • Bezobjawowy i nieleczony w chwili prezentacji, LUB
    • Objawowe zmiany chorobowe zostały ostatecznie wyleczone chirurgicznie lub stereotaktycznie (jako leczenie uzupełniające można zastosować radioterapię całego mózgu) i nie wymagają sterydów w celu opanowania objawów
    • Wyklucza się objawowe przerzuty, leczone lub nieleczone, lub przerzuty wymagające sterydów w celu opanowania objawów
12. Brak leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy przez ≥ 4 tygodnie przed randomizacją
13. Zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy lub niestabilna dławica piersiowa)
14. Wywiad lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥ klasy II, zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA), z frakcją wyrzutową
15. Nadciśnienie oporne na leczenie zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 95 mm Hg w > 3 przypadkach, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego;
16. Znane przerzuty do serca;
17. Niemożliwe do skorygowania zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia), zespół wydłużonego odstępu QT lub przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT.
18. Historia lub obecne dowody/ryzyko okluzji żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR), w tym obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości)
19. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanym leczeniem, w tym przeciwciała monoklonalne, ich substancje pomocnicze i/lub dimetylosulfotlenek (DMSO) i/lub infuzje zawierające polisorbat-80.
20. Kobiety karmiące piersią.
21. Więźniowie lub pacjenci niedobrowolnie uwięzieni.
22. Pacjenci przymusowo zatrzymani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).