CAcTUS – Circulating Tumor DNA Guided Switch (CAcTUS)

Einschlusskriterien:

1. Patient, der in der Lage ist, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
2. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
3. Histologische Bestätigung des Hautmelanoms
4. ≥ 16 Jahre
5. Nicht resezierbare/ IV-Erkrankung im Stadium III
6. BRAF p.V600E/K/R-Mutation bestätigt (genaue Punktmutation muss den Prüfärzten mitgeteilt werden)
7. Mindestens eine mittels CT oder MRT messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1
8. Baseline ctDNA (definiert durch die Mutante BRAF VAF im Plasma) ≥ 1,5 %
9. Ausreichende Organfunktion
10. ECOG-Leistungsstatus 0/1
11. Eine vorherige Strahlentherapie oder Strahlenchirurgie muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein
12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.
13. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikamenten plus 5 Halbwertszeiten der Medikamente, die sie bei Abschluss der Behandlung einnehmen, zu befolgen (5-fache Halbwertszeit = 125 Tage [Nivolumab]); 5 5-fache Halbwertszeit = 90 Tage [Ipilimumab] 5-fache Halbwertszeit = 40 Stunden [Dabrafenib] 5-fache Halbwertszeit = 50 Tage [Trametinib]) plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus).
14. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments wie oben plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen.
15. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Krebsbehandlung (Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, Impftherapie oder Prüfbehandlung) für inoperables Melanom im Stadium III oder Stadium IV.
2. Vorherige adjuvante Therapie mit BRAF +/- MEK-Inhibitor oder adjuvante Therapie mit Kombination PD-1-Inhibitor plus CTLA-4-Inhibitor. Eine vorherige adjuvante Therapie mit PD-1-Inhibitoren ist zulässig, solange der Rückfall > 6 Monate nach Absetzen der Behandlung aufgetreten ist und die Behandlung nicht aufgrund einer Toxizität Grad 3 oder 4 abgebrochen wurde.
3. Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments
4. Geschichte einer anderen Malignität. Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind (d.h. Patienten mit Zweitmalignomen, die indolent sind oder vor mindestens 3 Jahren definitiv behandelt wurden) oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese. Während sich der Patient in der Studie befindet, sollte keine zusätzliche Therapie erforderlich sein.
5. Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahmen), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Patienten, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
6. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Patienten mit Labornachweisen einer ausgeheilten oder chronischen (nicht aktiven) HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).
7. Eine Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel.
8. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen aufgenommen werden.
9. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
10. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.

11. Hirnmetastasen und leptomeningeale Metastasen sind ausgeschlossen, es sei denn:

    • Asymptomatisch und unbehandelt bei Vorstellung ODER
    • Symptomatische Läsionen wurden definitiv mit einem chirurgischen oder stereotaktischen chirurgischen Eingriff behandelt (Ganzhirnbestrahlung kann als adjuvante Behandlung verabreicht werden) und erfordern keine Steroide zur Kontrolle der Symptome
    • Symptomatische Metastasen, behandelt oder unbehandelt, oder Metastasen, die Steroide zur Symptomkontrolle erfordern, sind ausgeschlossen
12. Keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für ≥ 4 Wochen vor der Randomisierung
13. Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder instabile Angina pectoris)
14. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle kongestive Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA) mit einer Ejektionsfraktion von
15. Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 150 mmHg systolisch und/oder diastolisch > 95 mmHg bei > 3 Gelegenheiten, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann;
16. Bekannte Herzmetastasen;
17. Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien (z. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie), Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
18. Anamnese oder aktuelle Anzeichen/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), einschließlich des Vorhandenseins prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome)
19. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen verwandt sind, einschließlich monoklonaler Antikörper, ihrer Hilfsstoffe und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) und/oder Polysorbat-80-haltiger Infusionen.
20. Frauen, die stillen.
21. Gefangene oder Patienten, die unfreiwillig inhaftiert sind.
22. Patienten, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden.