CactUS – řízený spínač cirkulující nádorové DNA (CAcTUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient schopný dát písemný informovaný souhlas
2. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.
3. Histologické potvrzení kožního melanomu
4. ≥ 16 let
5. Neresekabilní/IV onemocnění stadia III
6. Mutace BRAF p.V600E/K/R potvrzena (přesná bodová mutace musí být poskytnuta zkoušejícím)
7. Alespoň jedna cílová léze měřitelná pomocí CT nebo MRI podle RECIST 1.1
8. Výchozí ctDNA (jak je definována mutantou BRAF VAF v plazmě) ≥1,5 %
9. Přiměřená funkce orgánů
10. Stav výkonu ECOG 0/1
11. Předchozí radioterapie nebo radiochirurgie musí být dokončeny alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku
12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
13. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovanými léky plus 5 poločasů léků, které užívají na konci léčby (5násobek poločasu = 125 dní [nivolumab]; 5 násobek poločasu = 90 dní [ipilimumab]; 5násobek poločasu = 40 hodin [dabrafenib]; 5násobek poločasu = 50 dní [trametinib]) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu).
14. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby plus 5 poločasů zkoumaného léku, jak je uvedeno výše, plus 90 dní (trvání obratu spermií).
15. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová protinádorová léčba (imunitní terapie, cílená terapie, vakcinační terapie nebo výzkumná léčba) u neresekovatelného melanomu stadia III nebo stadia IV.
2. Předchozí adjuvantní léčba inhibitorem BRAF +/- MEK nebo adjuvantní léčba kombinací inhibitoru PD-1 plus inhibitoru CTLA-4. Předchozí adjuvantní léčba inhibitorem PD-1 je povolena, pokud došlo k relapsu > 6 měsíců od ukončení léčby a léčba nebyla ukončena z důvodu toxicity 3. nebo 4. stupně.
3. Současné užívání zakázaných léků
4. Anamnéza jiné malignity. Výjimka: pacienti, kteří jsou bez onemocnění po dobu 3 let (tj. pacienti s druhými malignitami, kteří jsou indolentní nebo definitivně léčeni alespoň před 3 lety) nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže. Během studie by neměla být vyžadována žádná další terapie.
5. Jakékoli vážné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy (kromě výše uvedených výjimek z malignity), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost pacientů, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
6. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (pacienti s laboratorním průkazem vyléčené nebo chronické (neaktivní) infekce HBV a HCV budou povoleni).
7. Anamnéza deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
8. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Zapsat se budou moci pacienti s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
9. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
10. Pacienti s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem.

11. Mozkové metastázy a leptomeningeální metastázy jsou vyloučeny, pokud:

    • Asymptomatické a neléčené při prezentaci, OR
    • Symptomatické léze byly definitivně léčeny chirurgickým nebo stereotaktickým chirurgickým zákrokem (jako adjuvantní léčba může být podána ozařování celého mozku) a nevyžadují steroidy ke kontrole příznaků
    • Symptomatické metastázy, léčené nebo neléčené, nebo metastázy vyžadující ke kontrole symptomů steroidy, jsou vyloučeny
12. Žádné enzymy indukující antikonvulziva po dobu ≥ 4 týdnů před randomizací
13. Koronární syndromy (včetně infarktu myokardu do 6 měsíců nebo nestabilní anginy pectoris)
14. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ třídy II, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA) s ejekční frakcí
15. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 150 mmHg a/nebo diastolický > 95 mm Hg při >3 příležitostech, které nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou;
16. Známé srdeční metastázy;
17. Neopravitelné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie), syndrom dlouhého QT nebo užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
18. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) včetně přítomnosti predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza syndromy hyperviskozity nebo hyperkoagulability)
19. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou včetně monoklonálních protilátek, jejich pomocných látek a/nebo infuzí obsahujících dimethylsulfoxid (DMSO) a/nebo Polysorbát-80.
20. Kojící ženy.
21. Vězni nebo pacienti, kteří jsou nedobrovolně uvězněni.
22. Pacienti, kteří jsou povinně zadržováni kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.