Terapia immunosupresyjna oparta na sirolimusie w OLT u pacjentów z HCC przekraczającym kryteria mediolańskie

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych nowotworów w Azji i Afryce. Chociaż terapią pierwszego rzutu HCC jest resekcja wątroby, współistniejąca marskość wątroby często pozostawia ortotopowy przeszczep wątroby (OLT), a nie resekcję wątroby, jako jedyną potencjalnie wyleczalną opcję. Ryzyko nawrotu jest głównym problemem u pacjentów po przeszczepie z powodu HCC. Wykazano, że zastosowanie bardziej restrykcyjnych kryteriów selekcji przed skierowaniem pacjentów z marskością wątroby i HCC do przeszczepienia wątroby wiąże się z lepszym wynikiem. Kryteria mediolańskie (jeden guzek ≤5 cm lub 2-3 guzki wszystkie <3 cm, bez makroskopowej inwazji naczyń i rozprzestrzeniania się poza wątrobę) zapewniają prosty sposób selekcji pacjentów z HCC do przeszczepu z niskim ryzykiem (≈10%) nawrotu. Jednak korzyść z OLT dla pacjentów z HCC w ramach kryteriów mediolańskich jest przeciwna krytycznemu niedoborowi narządów, który wydłuża czas oczekiwania, a tym samym umożliwia progresję guza w okresie oczekiwania. Prawie jedna trzecia pacjentów po przeszczepie z powodu HCC nie spełnia kryteriów mediolańskich na podstawie zmian patologicznych w usuniętej wątrobie i występuje u nich większe ryzyko nawrotu nowotworu. Doprowadziło to do dramatycznego spadku przeżycia całkowitego i wolnego od choroby, odpowiednio od 71-85% do 40-50% i od 65-78% do 27-30%.

Chociaż można postawić hipotezę, że farmakologiczna immunosupresja wymagana po przeszczepie wątroby w przypadku HCC może być przyspieszonym nawrotem guza i przerzutami, ostatnie doniesienia sugerują, że nie wszystkie leki immunosupresyjne koniecznie promują nawrót HCC u biorców przeszczepów. Sirolimus okazał się nowym, silnym środkiem immunosupresyjnym, który w przeciwieństwie do innych leków immunosupresyjnych [cyklosporyny (CsA), takrolimusu (FK506) i azatiopryny (AZA)] ma silne działanie przeciwnowotworowe in vitro i in vivo. Immunosupresyjne i przeciwnowotworowe działanie syrolimusa ma wspólny mechanizm działania. Syrolimus hamuje ssaczy cel syrolimusa (mTOR), który zapobiega ostremu odrzuceniu przeszczepu za pośrednictwem interleukiny-2 i może blokować transdukcję sygnału przez inne cytokiny, w ten sposób bezpośrednio hamując proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę. A najważniejsze jest to, że aktywność przeciwnowotworową SRL wykazano przy tych samych stężeniach, co docelowe poziomy utrzymania u pacjentów po przeszczepie.

Uzasadnione wydaje się zatem spekulowanie, że syrolimus może jednocześnie przyczyniać się do hamowania nawrotu nowotworu i zapobiegania odrzuceniu w OLT u pacjentów z HCC.