Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie I fazy MK-2206 w połączeniu ze standardową chemioterapią u uczestników z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi (MK-2206-003)

8 listopada 2019 zaktualizowane przez: Merck Sharp & Dohme LLC

Badanie fazy I zwiększania dawki MK-2206 w połączeniu ze standardowymi dawkami wybranych chemioterapii lub środków celowanych u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi

Celem tego badania jest porównanie bezpieczeństwa i tolerancji kilku poziomów dawek MK-2206 w połączeniu z chemioterapią i środkami terapii celowanej u uczestników z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi.

Główne hipotezy są takie, że podawanie MK-2206 w połączeniu z karboplatyną + paklitakselem, docetakselem lub erlotynibem u uczestników z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi będzie miało akceptowalną tolerancję, wskaźnik toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) ≤30%, osocze ekspozycji i farmakodynamiki, które przekraczają docelowe wartości progowe i pozwalają na określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) w każdej z 3 kombinacji.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

77

Faza

  • Faza 1

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia :

  • Uczestnicy muszą mieć lokalnie zaawansowane lub przerzutowe guzy lite.
  • Uczestnikiem jest mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat.
  • Uczestnik musi mieć status sprawności mniejszy lub równy 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
  • Kobiety w wieku rozrodczym mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Uczestnicy ramion leczenia MK-2206 + karboplatyna/paklitaksel i MK-2206 + docetaksel będą ograniczeni do nie więcej niż 3 wcześniejszych terapii cytotoksycznych w przypadku chorób przerzutowych lub nawracających.
  • Uczestnik jest w stanie połykać kapsułki i nie ma żadnych schorzeń chirurgicznych ani anatomicznych, które uniemożliwiałyby Uczestnikowi połykanie.

Kryteria wyłączenia:

  • Uczestnik przeszedł chemioterapię, radioterapię lub terapię biologiczną w ciągu ostatnich 4 tygodni.
  • Uczestnicy muszą być co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym i nie spodziewają się poważnej operacji w czasie trwania badania.
  • Uczestnik obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu z badanym związkiem lub urządzeniem w ciągu 30 dni.
  • Uczestnik ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
  • Uczestnik z pierwotnym guzem ośrodkowego układu nerwowego.
  • Uczestnik ma znaną nadwrażliwość na składniki badanego leku.
  • Uczestnik ma historię lub aktualne dowody choroby serca.
  • U uczestnika występują klinicznie istotne bradykardie (spowolnienie akcji serca).
  • Uczestnik ma niekontrolowane nadciśnienie.
  • Uczestnik ze znacznym ryzykiem hipokaliemii (niski poziom potasu).
  • Uczestnik jest znanym diabetykiem
  • Uczestnik ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji.
  • Uczestnik jest użytkownikiem nielegalnych narkotyków.
  • Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią.
  • Uczestnik jest nosicielem ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
  • Uczestnik ma historię wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu A.
  • Uczestnik ma objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy.
  • Uczestnik otrzymuje leczenie doustnymi kortykosteroidami.
  • Uczestnik stosuje silny inhibitor lub induktor cytochromu P(450) 3A4 (CYP3A4).

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: MK-2206 + karboplatyna + paklitaksel
MK-2206 w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem
Lek: MK-2206
MK-2206 podawany doustnie (PO) w dniach 1, 3, 5 i 7 każdego 21-dniowego cyklu (30 mg, 45 mg lub 60 mg) LUB MK-2206 PO w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu (60 mg, 90 mg, 135 mg, 200 mg lub 250 mg)
Lek: karboplatyna
Podawany we wlewie dożylnym (IV) w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu
Inne nazwy:
  • Paraplatyna®
Lek: paklitaksel
Podawany we wlewie dożylnym (IV) w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu
Inne nazwy:
  • Taksol®
Eksperymentalny: MK-2206 + docetaksel
MK-2206 w połączeniu z docetakselem plus wstępne leczenie kortykosteroidem
Lek: MK-2206
MK-2206 podawany doustnie (PO) w dniach 1, 3, 5 i 7 każdego 21-dniowego cyklu (30 mg, 45 mg lub 60 mg) LUB MK-2206 PO w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu (60 mg, 90 mg, 135 mg, 200 mg lub 250 mg)
Lek: docetaksel
Podawany we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu
Inne nazwy:
  • Taxotere®
Lek: kortykosteroid
PO podawać dwa razy dziennie (BID) w dniach 1-3 każdego 21-dniowego cyklu
Eksperymentalny: MK-2206 + erlotynib
MK-2206 w połączeniu z erlotynibem
Lek: MK-2206
MK-2206 podawany doustnie (PO) w dniach 1, 3, 5 i 7 każdego 21-dniowego cyklu (30 mg, 45 mg lub 60 mg) LUB MK-2206 PO w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu (60 mg, 90 mg, 135 mg, 200 mg lub 250 mg)
Lek: erlotynib
Podawane codziennie (QD) PO w każdym 21-dniowym cyklu
Inne nazwy:
  • Tarceva®

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników, u których wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) podczas cyklu 1
Ramy czasowe: Cykl 1 (do 21 dni)
DLT było jednym z następujących kryteriów uznanych przez badacza za związane z lekiem i sklasyfikowanych przy użyciu kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) w wersji 3.0: stopień (G) 4 toksyczność hematologiczna trwająca ≥7 dni; małopłytkowość G4; G3 lub 4 gorączka neutropeniczna i (lub) infekcja wymagająca leczenia; G3, 4, 5 toksyczność niehematologiczna (z wyjątkiem G3 nudności, wymiotów, biegunki, odwodnienia lub hiperglikemii, które wynikają z nieodpowiedniego przestrzegania środków leczenia podtrzymującego; łysienie, niewłaściwie leczone reakcje nadwrażliwości G3 podwyższone transaminazy ≤1 tydzień w czasie); działania niepożądane (AE) prowadzące do zmniejszenia dawki; nierozwiązana toksyczność powodująca ≥3-tygodniowe opóźnienie w leczeniu; ≥hiperglikemia G3; utrzymujące się wydłużenie odstępu QTc; klinicznie istotna bradykardia; oraz brakujące dawki MK-2206 z powodu toksyczności. Przedstawiono liczbę uczestników, którzy doświadczyli DLT.
Cykl 1 (do 21 dni)
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) MK-2206 podawana co drugi dzień (QOD) w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem
Ramy czasowe: Cykl 1 (do 21 dni)
Uczestnicy otrzymywali MK-2206 (45 lub 60 mg) podawany doustnie w dniach 1, 3, 5 i 7 w połączeniu z karboplatyną AUC 6 i paklitakselem 200 mg/m^2 podawanymi dożylnie w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu. MTD określono na podstawie liczby uczestników, u których wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT). DLT zdefiniowano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 3.0. Zobacz podstawową miarę wyniku DLT, aby zapoznać się z definicją DLT. MTD zdefiniowano jako poziom dawki, przy którym odsetek pacjentów, u których wskaźnik DLT w cyklu 1 był najbliższy 30%. Aby obliczyć DLT, na dawkę trzeba było zapisać co najmniej 13 uczestników. Jeśli nie osiągnięto progu DLT lub kwoty rejestracji na dawkę, nie można było określić MTD.
Cykl 1 (do 21 dni)
MTD MK-2206 podawany co trzy tygodnie (Q3W) w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem
Ramy czasowe: Cykl 1 (do 21 dni)
Uczestnicy otrzymywali MK-2206 (90, 135 lub 200 mg) podawany PO w połączeniu z karboplatyną AUC 6 i paklitakselem 200 mg/m^2 podawanymi IV w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu. MTD określono na podstawie liczby uczestników, którzy doświadczyli DLT. DLT zdefiniowano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 3.0. Zobacz podstawową miarę wyniku DLT, aby zapoznać się z definicją DLT. MTD zdefiniowano jako poziom dawki, przy którym odsetek pacjentów, u których wskaźnik DLT w cyklu 1 był najbliższy 30%. Aby obliczyć DLT, na dawkę trzeba było zapisać co najmniej 13 uczestników. Jeśli nie osiągnięto progu DLT lub kwoty rejestracji na dawkę, nie można było określić MTD.
Cykl 1 (do 21 dni)
MTD MK-2206 podawanego QOD w połączeniu z docetakselem
Ramy czasowe: Cykl 1 (do 21 dni)
Uczestnicy otrzymywali MK-2206 45 mg podawane PO w dniach 1, 3, 5 i 7 w połączeniu z Docetakselem 75 mg/m^2 podawanym IV w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu. Uczestnicy otrzymywali również codziennie doustny kortykosteroid PO. MTD określono na podstawie liczby uczestników, którzy doświadczyli DLT. DLT zdefiniowano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 3.0. Zobacz podstawową miarę wyniku DLT, aby zapoznać się z definicją DLT. MTD zdefiniowano jako poziom dawki, przy którym odsetek pacjentów, u których wskaźnik DLT w cyklu 1 był najbliższy 30%. Aby obliczyć DLT, na dawkę trzeba było zapisać co najmniej 13 uczestników. Jeśli nie osiągnięto progu DLT lub kwoty rejestracji na dawkę, nie można było określić MTD.
Cykl 1 (do 21 dni)
MTD MK-2206 podawanego Q3W w połączeniu z docetakselem
Ramy czasowe: Cykl 1 (do 21 dni)
Uczestnicy otrzymywali MK-2206 (90, 135 lub 200 mg) podawany PO w dniu 1 w połączeniu z Docetakselem 60 mg/m2 podawanym IV w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu. Uczestnicy otrzymywali również codziennie doustny kortykosteroid PO. MTD określono na podstawie liczby uczestników, którzy doświadczyli DLT. DLT zdefiniowano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 3.0. Zobacz podstawową miarę wyniku DLT, aby zapoznać się z definicją DLT. MTD zdefiniowano jako poziom dawki, przy którym odsetek pacjentów, u których wskaźnik DLT w cyklu 1 był najbliższy 30%. Aby obliczyć DLT, na dawkę trzeba było zapisać co najmniej 13 uczestników. Jeśli nie osiągnięto progu DLT lub kwoty rejestracji na dawkę, nie można było określić MTD.
Cykl 1 (do 21 dni)
MTD MK-2206 podawanego QOD w połączeniu z erlotynibem
Ramy czasowe: Cykl 1 (do 21 dni)
Uczestnicy otrzymywali MK-2206 45 mg podawany PO co drugi dzień (dni 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 i 21) w połączeniu z Erlotynibem (100 lub 150 mg) podawanym PO raz na dzień każdego 21-dniowego cyklu. MTD określono na podstawie liczby uczestników, którzy doświadczyli DLT. DLT zdefiniowano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 3.0. Zobacz podstawową miarę wyniku DLT, aby zapoznać się z definicją DLT. MTD zdefiniowano jako poziom dawki, przy którym odsetek pacjentów, u których wskaźnik DLT w cyklu 1 był najbliższy 30%. Aby obliczyć DLT, na dawkę trzeba było zapisać co najmniej 13 uczestników. Jeśli nie osiągnięto progu DLT lub kwoty rejestracji na dawkę, nie można było określić MTD.
Cykl 1 (do 21 dni)
MTD MK-2206 podawany raz na tydzień (QW) w połączeniu z erlotynibem
Ramy czasowe: Cykl 1 (do 21 dni)
Uczestnicy otrzymywali MK-2206 135 mg podawany PO w dniach 1, 8 i 15 w połączeniu z Erlotynibem (100 lub 150 mg) podawanym PO raz dziennie każdego 21-dniowego cyklu. MTD określono na podstawie liczby uczestników, którzy doświadczyli DLT. DLT zdefiniowano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 3.0. Zobacz podstawową miarę wyniku DLT, aby zapoznać się z definicją DLT. MTD zdefiniowano jako poziom dawki, przy którym odsetek pacjentów, u których wskaźnik DLT w cyklu 1 był najbliższy 30%. Aby obliczyć DLT, na dawkę trzeba było zapisać co najmniej 13 uczestników. Jeśli nie osiągnięto progu DLT lub kwoty rejestracji na dawkę, nie można było określić MTD.
Cykl 1 (do 21 dni)
Maksymalne stężenie w osoczu MK-2206 (Cmax)
Ramy czasowe: W wyznaczonych punktach czasowych w cyklu 1, dzień 1 (do 96 godzin)
Próbki krwi należy pobierać w określonych punktach czasowych zgodnie z ramieniem i schematem: Schemat QOD dla MK-2206+karboplatyna+paklitaksel i MK-2206+docetaksel (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin(h) po podaniu); Schemat Q3W MK-2206+karboplatyna+paklitaksel i MK-2206+docetaksel (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48, 96 godzin po podaniu); Schemat QOD dla MK-2206+erlotynib (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin po podaniu); i schemat QW dla MK-2206+erlotynib (cykle 1 dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48, 96 godzin po podaniu dawki) w celu określenia Cmax MK-2206 po dawce 1. Przedstawione zostanie Cmax MK-2206 po Dawce 1.
W wyznaczonych punktach czasowych w cyklu 1, dzień 1 (do 96 godzin)
Czas do maksymalnego stężenia MK-2206 w osoczu (Tmax)
Ramy czasowe: W wyznaczonych punktach czasowych w cyklu 1, dzień 1 (do 96 godzin)
Próbki krwi należy pobierać w określonych punktach czasowych zgodnie z ramieniem i schematem: Schemat QOD dla MK-2206+karboplatyna+paklitaksel i MK-2206+docetaksel (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin(h) po podaniu); Schemat Q3W MK-2206+karboplatyna+paklitaksel i MK-2206+docetaksel (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48, 96 godzin po podaniu); Schemat QOD dla MK-2206+erlotynib (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin po podaniu); i schemat QW dla MK-2206+erlotynib (cykle 1 dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48, 96 godzin po podaniu) w celu określenia Tmax MK-2206 po dawce 1. Przedstawione zostanie Tmax MK-2206 po Dawce 1.
W wyznaczonych punktach czasowych w cyklu 1, dzień 1 (do 96 godzin)
Minimalne stężenie w osoczu MK-2206 (Ctrough)
Ramy czasowe: W wyznaczonych punktach czasowych w cyklu 1, dzień 1 (do 48 godzin)
Próbki krwi należy pobierać w określonych punktach czasowych zgodnie z ramieniem i schematem: Schemat QOD dla MK-2206+karboplatyna+paklitaksel i MK-2206+docetaksel (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin(h) po podaniu); Schemat Q3W MK-2206+karboplatyna+paklitaksel i MK-2206+docetaksel (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin po podaniu); Schemat QOD dla MK-2206+erlotynib (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin po podaniu); i schemat QW dla MK-2206+erlotynib (cykle 1 dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin po podaniu) w celu określenia Cmin MK-2206 po dawce 1. Przedstawiono Ctrough po dawce 1 i jest to stężenie po 48 godzinach od podania dawki.
W wyznaczonych punktach czasowych w cyklu 1, dzień 1 (do 48 godzin)
Obszar pod krzywą stężenia MK-2206 w funkcji czasu od czasu zerowego do 48 godzin po podaniu dawki (AUC 0-48h)
Ramy czasowe: W wyznaczonych punktach czasowych w cyklu 1, dzień 1 (do 48 godzin)
Próbki krwi należy pobierać w określonych punktach czasowych zgodnie z ramieniem i schematem: Schemat QOD dla MK-2206+karboplatyna+paklitaksel i MK-2206+docetaksel (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin(h) po podaniu); Schemat Q3W MK-2206+karboplatyna+paklitaksel i MK-2206+docetaksel (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin po podaniu); Schemat QOD dla MK-2206+erlotynib (Cykl 1 Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin po podaniu); oraz schemat QW dla MK-2206+erlotynib (cykle 1 dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 10, 24, 48 godzin po podaniu dawki) w celu określenia AUC0-48h MK-2206 po dawce 1. Przedstawiono AUC0-48h po dawce 1.
W wyznaczonych punktach czasowych w cyklu 1, dzień 1 (do 48 godzin)

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników, u których wystąpiła całkowita odpowiedź guza (CR) lub częściowa odpowiedź (PR)
Ramy czasowe: Do około 4 miesięcy (6 cykli)
Odpowiedź guza oceniano za pomocą Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST 1.1) i rejestrowano od rozpoczęcia leczenia w ramach badania do zakończenia leczenia. Kategorie odpowiedzi obejmowały: Całkowita odpowiedź (CR): zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych i Częściowa odpowiedź (PR): co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych. Przedstawiono liczbę uczestników, którzy mieli odpowiedź guza CR lub PR.
Do około 4 miesięcy (6 cykli)

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Merck Sharp & Dohme LLC

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

17 marca 2009

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

19 maja 2011

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

17 maja 2012

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

19 lutego 2009

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

19 lutego 2009

Pierwszy wysłany (Oszacować)

20 lutego 2009

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

12 listopada 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

8 listopada 2019

Ostatnia weryfikacja

1 listopada 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 2206-003
  • 2009_547
  • MK-2206-003 (Inny identyfikator: Merck)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAK

Opis planu IPD

https://www.merck.com/clinical-trials/pdf/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na MK-2206

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Mali

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj