Koagulacja i fibrynoliza w badaniu miareczkowania insuliny u dzieci (CAF-PINT) (CAF-PINT)

STRESZCZENIE Hiperglikemia występuje często u krytycznie chorych dzieci i wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. U około 25% krytycznie chorych dzieci z niewydolnością serca i płuc (tj. otrzymujących wentylację mechaniczną i/lub leki inotropowe) rozwija się hiperglikemia w ciągu 24 godzin od przyjęcia, a jeśli hiperglikemia utrzymuje się (utrzymując się przez > 50% pobytu na OIOM), powoduje 6-krotny wzrost śmiertelności. Wcześniejsze badania wykazały, że ścisła kontrola glikemii za pomocą insuliny, mająca na celu osiągnięcie normoglikemii (TGC-NL), może skutkować poprawą śmiertelności i chorobowości w wybranych grupach krytycznie chorych z hiperglikemią. Jednak dokładny mechanizm, dzięki któremu TGC-NL prowadzi do poprawy chorobowości i śmiertelności, nie jest znany. Wiadomo, że hiperglikemia powoduje stan prozakrzepowy poprzez aktywację krzepnięcia i upośledzenie fibrynolizy. Ten prozakrzepowy, antyfibrynolityczny stan może prowadzić do wewnątrznaczyniowego odkładania fibryny i mikrozakrzepów, co może być kluczowym czynnikiem patogenezy niewydolności wielonarządowej. Proponujemy skorzystać z badania The Heart and Lung Failure Pediatric Insulin Titration (HALF PINT) — randomizowanego, kontrolowanego badania finansowanego przez NHLBI, mającego na celu zbadanie wpływu TGC-NL na wyniki kliniczne wśród dzieci z niewydolnością serca i płuc — w celu zbadania wpływ TGC-NL na stan zapalny, fibrynolizę i krzepnięcie oraz określenie, w jakim stopniu poprawa zaburzonego krzepnięcia i fibrynolizy przez TGC-NL przyczynia się do poprawy wyników klinicznych. Proponujemy włączenie 800 krytycznie chorych pacjentów z hiperglikemią oraz niewydolnością serca i płuc z badania HALF PINT. Ponieważ w badaniu z udziałem rodziców nie zostaną pobrane żadne próbki krwi inne niż w celu potwierdzenia stężenia glukozy we krwi, zwrócimy się do rodziców lub zastępców dzieci włączonych do badania HALF PINT i uzyskamy świadomą zgodę na udział w tym badaniu pomocniczym. Pobierzemy próbki krwi (3 ml od dzieci w wieku 2 lat i młodszych oraz 5 ml od dzieci w wieku 3 lat i starszych) w dniach 1, 3 i 5 po randomizacji. Zmierzymy poziomy w osoczu wybranych markerów krzepnięcia i fibrynolizy oraz genotyp DNA pod kątem polimorfizmów w odpowiednich genach. Skorelujemy zmiany w czasie w biomarkerach z przydziałem do ramienia leczenia, aby sprawdzić, czy korzystne efekty TGC-NL osiąga się poprzez normalizację krzepnięcia i fibrynolizy. Będziemy również genotypować znaczniki SNP w odpowiednich genach i testować powiązanie osocza i markerów genetycznych z wynikami klinicznymi. Wyniki tego badania dostarczą mechanistycznego wglądu w wpływ TGC-NL na wyniki kliniczne i mogą prowadzić do zastosowania środków przeciwzapalnych, przeciwzakrzepowych lub pro-fibrynolitycznych jako terapii wspomagających wśród wybranych grup krytycznie chorych dzieci z hiperglikemią którzy mogą nie być podatni na ścisłą kontrolę glikemii lub są bardziej narażeni na niekorzystne wyniki kliniczne w środowisku sprzyjającym zakrzepicy. Wyniki tego badania mogą prowadzić do identyfikacji białek lub markerów genetycznych, które pozwolą zidentyfikować krytycznie chore dzieci, które najprawdopodobniej odniosą korzyść z istniejących terapii przeciwzakrzepowych, takich jak aktywowane białko C.