Badanie OPTIMIST-A: Małoinwazyjna terapia środkami powierzchniowo czynnymi u wcześniaków w 25-28 tygodniu ciąży z zastosowaniem CPAP (OPTIMIST-A)

1. PYTANIE BADAWCZE PODSUMUJĄCE PRÓBĘ OPTIMIST-A Czy podawanie egzogennego środka powierzchniowo czynnego techniką minimalnie inwazyjną poprawia rokowanie u wcześniaków w 25-28 tygodniu ciąży leczonych ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP)?

WPROWADZENIE Nosowa CPAP jest często bardzo skuteczna u wcześniaków jako początkowy środek wspomagania oddychania, ale pewna podgrupa niemowląt, w większości z objawami zespołu niewydolności oddechowej, zawodzi w CPAP i wymaga intubacji i wentylacji w ciągu pierwszych 72 godzin. W porównaniu z tymi, u których CPAP jest skuteczny, niemowlęta, u których CPAP zakończyło się niepowodzeniem, mają znacznie dłuższy czas wspomagania oddychania i większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zmniejszenie ryzyka niepowodzenia CPAP wydaje się zatem korzystne i może być osiągalne dzięki minimalnie inwazyjnej terapii surfaktantowej (MIST), w której surfaktant jest podawany spontanicznie oddychającemu niemowlęciu, które następnie pozostaje na CPAP. Wykazano, że technika MIST („metoda Hobarta”) przy użyciu półsztywnego cewnika do wkraplania środka powierzchniowo czynnego jest wykonalna u wcześniaków stosujących CPAP i wydaje się, że może zmienić przebieg i wynik oddychania. Ta metoda MIST wymaga obecnie oceny w badaniach z randomizacją.

PROJEKT BADAŃ Wieloośrodkowe, randomizowane, maskowane, kontrolowane badanie.

REKRUTACJA Kryteria włączenia Noworodki urodzone przedwcześnie w 25-28 tygodniu ciąży, w wieku poniżej 6 godzin, które nie były zaintubowane po urodzeniu, ale wymagają CPAP lub NIPPV z powodu niewydolności oddechowej, z ciśnieniem CPAP 5-8 cm H2O i FiO2 ≥0,30.

Kryteria wykluczenia Niemowlęta zostaną wykluczone, jeśli będą wymagać natychmiastowej intubacji lub jeśli występuje wada wrodzona lub alternatywna przyczyna niewydolności oddechowej.

RANDOMIZACJA Za zgodą rodziców kwalifikujące się niemowlęta zostaną losowo przydzielone za pomocą internetowego serwera do randomizacji, z podziałem na ośrodki badawcze, w celu otrzymania egzogennego środka powierzchniowo czynnego za pomocą techniki Hobart MIST lub kontynuacji terapii CPAP.

INTERWENCJA Niemowlęta losowo przydzielone do leczenia surfaktantem otrzymają dawkę poractantu alfa (Curosurf) podawaną w laryngoskopii bezpośredniej z użyciem cewnika do wkraplania surfaktantu w dawce 200 mg/kg. CPAP zostanie następnie przywrócony. Kontrole będą kontynuowane na CPAP. Interwencja będzie zamaskowana przed zespołem klinicznym.

POSTĘPOWANIE PO INTERWENCJI Poza wymogiem przestrzegania kryteriów intubacji w pierwszym tygodniu oraz, w niektórych przypadkach, przeprowadzenia próby powietrza w pomieszczeniu w 36 tygodniu ciąży skorygowanej, postępowanie po interwencji będzie zależało od uznania zespołu klinicznego. Zaleca się miareczkowanie ciśnienia CPAP, z maksymalnym dopuszczalnym ciśnieniem 8 cm H2O. Nosowy IPPV (dwupoziomowy CPAP) jest dopuszczalny. Oczekuje się wczesnej terapii kofeiną.

Kryteria intubacji: Niemowlęta włączone do CPAP będą intubowane, jeśli FiO2 ≥0,45 lub jeśli występuje nieustanny bezdech lub utrzymująca się kwasica. Kryteria te dotyczą pierwszego tygodnia życia i tylko pierwszego epizodu intubacji.

KONTROLA: W wieku 2 lat rodzice każdego niemowlęcia przeprowadzą krótką ocenę stanu zdrowia i zatwierdzoną ocenę rozwoju dziecka (PARCA-R, Dev Med Child Neurol 2004;46:389-97) za pomocą kwestionariusza internetowego znajdującego się na bezpieczny serwer. Specyficzny dla niemowląt link do kwestionariusza i przypomnienia, jeśli to konieczne, zostaną wysłane drogą elektroniczną do rodziców przez personel badawczy w każdej Witrynie, co pozwoli zachować poufność. Podczas wypełniania kwestionariusza nie zostaną ujawnione żadne dane identyfikacyjne.

WYNIKI Pierwotny punkt końcowy: Częstość występowania złożonego wyniku zgonu lub fizjologicznej dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD).

Wyniki drugorzędowe: częstość zgonów, główne choroby noworodków (BPD, krwotok śródkomorowy, leukomalacja okołokomorowa, retinopatia wcześniaków, martwicze zapalenie jelit), odma opłucnowa i przetrwały przewód tętniczy; potrzeba intubacji i terapii środkami powierzchniowo czynnymi; czas trwania mechanicznego wspomagania oddechu, intubacji, CPAP, intubacji i CPAP, wysokoprzepływowej kaniuli nosowej (HFNC), tlenoterapii, pobytu na oddziale intensywnej terapii i hospitalizacji; koszt hospitalizacji; stosowalność i bezpieczeństwo procedury MIST; i wynik po 2 latach.

WIELKOŚĆ PRÓBY 606 niemowląt (303 na grupę), co daje 90% mocy do wykrycia 33% zmniejszenia śmiertelności lub BPD w stosunku do przewidywanego wskaźnika 38% w ramieniu kontrolnym, α = 0,05.

PLAN PRÓB Próby OPTIMIST rozpoczną się w RHH Hobart i RWH Melbourne w 2011 roku. Do udziału w próbach zostaną zaproszone wszystkie australijskie oddziały neonatologiczne oraz wybrane ośrodki międzynarodowe, w tym należące do sieci Vermont-Oxford. Pełne uzupełnienie uczestniczących ośrodków spodziewane jest na początku 2014 roku. Następnie rekrutacja będzie przebiegać w pełnym tempie aż do zakończenia, co szacuje się na 4 lata.