Iksazomib jako zamiennik karfilzomibu i bortezomibu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi

2. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie szpiczaka mnogiego w oparciu o następujące standardowe kryteria:

   • Główne kryteria:

     1. plazmocytoma w biopsji tkanki
     2. plazmocytoza szpiku kostnego (powyżej 30% komórek plazmatycznych)
     3. skok immunoglobuliny monoklonalnej w elektroforezie surowicy IgG powyżej 3,5 g/dl lub IgA powyżej 2,0 g/dl; wydalanie lekkich łańcuchów kappa lub lambda większe niż 1 g/dobę w 24-godzinnej elektroforezie białek w moczu

   • Kryteria drugorzędne:

     1. plazmocytoza szpiku kostnego (10% do 30% komórek plazmatycznych)
     2. obecność immunoglobulin monoklonalnych, ale w mniejszym stopniu niż w przypadku głównych kryteriów
     3. lityczne zmiany kostne
     4. normalne IgM poniżej 50 mg/dl, IgA poniżej 100 mg/dl lub IgG poniżej 600 mg/dl

   Dowolny z poniższych zestawów kryteriów potwierdzi rozpoznanie szpiczaka mnogiego:

   • dowolne 2 z głównych kryteriów
   • kryterium główne 1 plus kryterium drugorzędne 2, 3 lub 4
   • kryterium główne 3 plus kryterium drugorzędne 1 lub 3
   • kryteria mniejsze 1, 2 i 3 lub 1, 2 i 4

3. Obecnie ma postępujący MM, który wcześniej postępuje lub postępuje obecnie podczas otrzymywania lub w ciągu 8 tygodni od otrzymywania bortezomibu lub karfilzomibu w ramach leczenia skojarzonego. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim, u których choroba jest oporna na leczenie, zgodnie z poniższą definicją, kwalifikują się do włączenia, pod warunkiem że spełniają pozostałe kryteria kwalifikacyjne:

   • Pacjenci są oporni na leczenie skojarzone bortezomibem lub karfilzomibem, jeśli wystąpi u nich progresja choroby w trakcie bieżącego leczenia skojarzonego bortezomibem lub karfilzomibem lub w ciągu 8 tygodni od ostatniej dawki. Pacjentów uważa się za nawracających, gdy następuje progresja między 8 a 12 tygodniem od ostatniej dawki bortezomibu lub karfilzomibu w ramach terapii skojarzonej bortezomibem lub karfilzomibem. Wcześniejsze leczenie przez cztery dni lub mniej łącznie 400 mg prednizonu (lub równoważnej mocy innego steroidu) na MM nie będzie uważane za schemat.

4. Pacjenci stosujący schematy leczenia zawierające bortezomib musieli otrzymać co najmniej 4 dawki o minimalnej wartości 1,0 mg/m2 pc. w cyklach nie dłuższych niż 28 dni. Badani muszą przejść co najmniej jeden cykl spełniający tę definicję i wykazać, że PD kwalifikują się
5. Pacjenci stosujący schematy leczenia zawierające karfilzomib musieli otrzymać co najmniej 6 dawek po co najmniej 27 mg/m2 pc. w nie więcej niż 28 dni na cykl. Badani muszą przejść co najmniej jeden cykl spełniający tę definicję i wykazać, że PD kwalifikują się
6. Postęp z jednego ze schematów zawierających bortezomib lub karfilzomib, wymienionych na stronie 51. Chociaż schematy leczenia skojarzonego zawierające bortezomib i karfilzomib, które poza tym są identyczne z wyjątkiem PI, skutkują tym samym schematem leczenia iksazomibem, zostaną one włączone oddzielnie, aby można było oddzielnie określić bezpieczeństwo/skuteczność, co umożliwi porównania w oparciu o wcześniejszy PI, w którym badani byli narażeni w ramach schematu, który im się nie powiódł (karfilzomib vs. bortezomib)
7. Pacjent mógł otrzymać schemat leczenia zawierający karfilzomib lub bortezomib w dowolnym momencie i mógł otrzymać inne interweniujące leczenie nie zawierające inhibitora proteasomu

Kluczowe kryteria wykluczenia:

1. U pacjenta zdiagnozowano:

   1. Dyskrazja komórek plazmatycznych z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkiem monoklonalnym (białko M) i zmianami skórnymi (POEMS).3
   2. Pierwotna amyloidoza
   3. Białaczka plazmocytowa
   4. Ciężka hiperkalcemia, tj. stężenie wapnia w surowicy = 12 mg/dl (3,0 mmol/l) z uwzględnieniem albumin
2. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania lub zdiagnozowano wcześniej inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
3. Zaburzenia czynności serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dławica piersiowa, klinicznie istotna choroba osierdzia, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, echokardiogram lub akwizycja wielobramkowa skanie (MUGA) dowody na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej normy obowiązującej w placówce w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
4. Pacjent ma neuropatię obwodową stopnia 3 lub wyższego lub stopień 2 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego

5. Pacjent otrzymał następującą wcześniejszą terapię:

   1. Chemioterapia w ciągu 21 dni od włączenia (6 tygodni dla nitrozomoczników)
   2. Kortykosteroidy (>10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik) w ciągu 21 dni od włączenia
   3. Immunoterapia lub terapia przeciwciałami oraz talidomid, pomalidomid, lenalidomid, trójtlenek arsenu, karfilzomib lub bortezomib w ciągu 21 dni przed włączeniem
6. Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka
7. Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg w obrębie przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie lub tolerancję iksazomibu doustnie, w tym trudności w połykaniu