Badanie FORE8394 jako pojedynczego środka u pacjentów z zaawansowanymi nieoperacyjnymi guzami litymi

Kryteria włączenia – Grupa A:

• Wiek ≥ 10 lat i co najmniej 30 kg.
• Faza 1-Eskalacja dawki (wycofana z rejestracji po poprawce 10 do protokołu): pacjenci z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym guzem litym, którzy są oporni na leczenie, nawrócili po nim lub nie tolerują standardowej terapii lub dla których nie istnieje standardowa terapia.

• Faza 2a — rozszerzenie dawki: Kryteria rozszerzenia dawki [HME] dla kohorty 1 lub kohorty 2 określono poniżej:

  • Faza 2a — rozszerzenie dawki — kohorta 1

    1. Pacjenci z guzami litymi (od poprawki 10, tylko pacjenci z glejakami) z mutacją aktywującą BRAF-V600
    2. Pacjenci bez wcześniejszej ekspozycji na terapię ukierunkowaną na BRAF i dla których nie istnieje standardowa terapia.

  • Faza 2a — Rozszerzenie dawki — Kohorta 2

    1. Pacjenci z guzami litymi powodowanymi przez aktywującą mutację BRAF inną niż V600, która może obejmować mutację punktową, amplifikację genu, fuzję, insercję lub delecję
    2. Uczestnicy bez wcześniejszej ekspozycji na terapię ukierunkowaną na BRAF i dla których nie istnieje standardowa terapia.

• Faza 2a — rozszerzenie RP2D Redefinition: Po ponownym zdefiniowaniu RP2D uczestnicy rozszerzenia muszą spełniać kryteria dla Kohorty 3 lub Kohorty 4, jak określono poniżej:

  1. Kohorta 3: Uczestnicy z zaawansowanymi nieoperacyjnymi glejakami wywołanymi przez aktywującą mutację BRAF V600 lub aktywującą mutację inną niż V600, którzy nie byli wcześniej narażeni na inhibitory BRAF, MEK lub ERK i dla których nie istnieje standardowa terapia.
  2. Kohorty 4-8: Uczestnicy z zaawansowanymi guzami litymi wywołanymi mutacjami aktywującymi BRAF innymi niż V600, które mogą obejmować mutację punktową, amplifikację genu, fuzję, insercję, delecję lub alternatywny splicing, którzy nie byli wcześniej narażeni na BRAF, MEK lub inhibitor ERK.
• Mierzalna choroba wg RECIST 1.1.
• RANOS (guzy OUN) - glejak wysokiego stopnia dla glejaka wysokiego stopnia (stopień 3 i 4) oraz glejak RANO-niski stopień dla glejaka niskiego stopnia.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od momentu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie przez ≥ 1 rok.
• Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zakończenie wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

Kryteria wykluczenia — grupa A:

• Uczestnicy ze znanymi współwystępującymi mutacjami związanymi z RAS lub aktywacją RTK nie są dopuszczeni.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja (z wyłączeniem resekcji raka skóry) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku lub przewidywania konieczności przeprowadzenia poważnej operacji podczas badania.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba.
• Pacjenci z rakiem jelita grubego lub rakiem trzustki
• Aktywny wtórny nowotwór złośliwy, chyba że nie oczekuje się, że nowotwór złośliwy będzie kolidował z oceną bezpieczeństwa i zostanie zatwierdzony przez Monitora Medycznego. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez ≥ 2 lata.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, złe wchłanianie, zewnętrzne przecieki żółciowe lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie.
• Klinicznie istotna choroba serca.
• Znane zakażenie wirusem HIV, HBV lub HCV albo znany nosiciel HBV lub HCV.