Płukanki betadyny w prospektywnym badaniu kohortowym przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok (Betadine)

Tło i uzasadnienie naukowe Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (CRS) jest stanem zapalnym zatok przynosowych, na który cierpią miliony pacjentów, co powoduje, że rocznie wydaje się miliardy dolarów na związane z tym wydatki na opiekę zdrowotną. Biofilm odgrywa rolę w przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych opornym na odpowiednią terapię medyczną i dobrze wykonaną endoskopową operację zatok. Obecność biofilmu skutkuje gorszymi objawami pooperacyjnymi, nawracającymi infekcjami i przetrwałym stanem zapalnym. Biofilmy to zbiorowiska bakterii lub grzybów otoczone pozakomórkową matrycą polisacharydową, która ułatwia przyczepianie się do błony śluzowej, przeżycie, ochronę i proliferację. Ta konfiguracja pozwala na odporność na wrodzone mechanizmy obronne gospodarza i odporność na antybiotykoterapię.

Roztwór jodu powidonu 5% (0,5% dostępnego jodu) firmy 3MTM został specjalnie opracowany jako środek antyseptyczny do nosa. Wykazali, że stosowanie miejscowe jest klinicznie bezpieczne, tolerowane i szybko bakteriobójcze wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym opornych na metycylinę Staphylococcus aureus, opornych na metycylinę Staphylococcus epidermidis, opornych na wankomycynę Enterococcus faecium i Enterococcus faecalis (VRE) oraz drożdży (3M badanie 05-011100, 05-011017, 05-011322).

Jod jest aktywnym przeciwdrobnoustrojowym składnikiem PVP-I. Posiada silne właściwości bakteriobójcze, grzybobójcze i wirusobójcze. Jest ważnym elementem w organizmie człowieka i nie jest znany jako alergen. Dlatego nie ma prawdziwych alergii na jod, ale rzadkie przypadki nietolerancji. W Japonii powszechnie zaleca się płukanie gardła PVP-Ito w celu zapobiegania infekcjom górnych dróg oddechowych. Prospektywne badanie oceniające wpływ płukania ust na wchłanianie jodu i czynność tarczycy wykazało, że stosowanie płynu do płukania ust 4 razy dziennie przez 2 tygodnie lub raz dziennie przez 24 tygodnie nie miało wpływu na czynność tarczycy. Oparty na dowodach przegląd randomizowanych badań kontrolowanych i badań porównawczych określających skuteczność i ryzyko związane z irygacjami PVP-I stosowanymi w chirurgii ogólnej, kardiochirurgii, chirurgii urologicznej i chirurgii ortopedycznej nie wykazał znaczącego ryzyka związanego z irygacjami PVP-I innymi niż zwiększenie stężenia jodu w surowicy.

Istnieje niewiele opublikowanych danych na temat stosowania jodu podczas lub po operacji zatok w leczeniu biofilmu. To badanie ma na celu określenie, czy miejscowe płukanie PVP-I spowoduje poprawę ciężkości choroby, co określono na podstawie punktacji endoskopowej (zmodyfikowany wynik Lunda-Kennedy'ego). Po drugie, ponieważ biofilm został uznany za źródło słabych wyników u pacjentów z opornym na przewlekłe zapalenie zatok (CRS), badanie ma na celu ustalenie, czy istnieje znaczna redukcja biomasy biofilmu (bakteryjnego lub grzybiczego) w zatokach opornych pacjentów z CRS. Ponadto badanie oceni, czy istnieje znaczna poprawa objawowa po zastosowaniu płukanek jodowych po operacji.

Podstawowy cel:

Określenie różnic w zmodyfikowanej punktacji endoskopowej Lunda-Kennedy'ego (MLK) po 6 tygodniach stosowania płukań zatok powidonem jodu (PVP-I).

Cele drugorzędne:

1. Aby określić, czy stosowanie popowidonu jodu (PVP-I) do płukania zatok zmniejsza liczbę/gęstość jednostek tworzących kolonie biofilmu (bakteryjne lub grzybicze) obserwowane w biopsji błony śluzowej zatoki z objawami opornego/nawracającego przewlekłego zapalenia zatok przynosowych (CRS) po 6 tygodnie.

2. Określenie, czy płukanie zatok PVP-I poprawia jakość życia związaną z chorobą u opornych/nawracających pacjentów z CRS.

   Ocena linii bazowej

   Od każdego uczestnika zostaną uzyskane następujące informacje

   Dane demograficzne:

   Wiek Płeć Status palenia

   Dane kliniczne:

   Badanie czynności tarczycy (stężenia TSH i FT3/FT4, jeśli wskazano) na początku badania i po 6 tygodniach Poziom eozynofili i bazofilów Poziomy IgE w surowicy Posiewy bakterii i grzybów (na początku badania i po 6 tygodniach) Historia operacji zatok Wywiad węchowy na początku badania i po 6 tygodniach Test sacharynowy (poziom wyjściowy i po 6 tygodniach)

   Prowadzenie badania:

   Po włączeniu do badania zostaną uzyskane dane demograficzne i dane kliniczne. Pacjent zostanie poproszony o wypełnienie kwestionariusza SNOT-22, wykonane zostaną zdjęcia endoskopowe, posiew przez ssak oraz biopsja błony śluzowej zatoki z widocznym biofilmem. Biopsja jest bezbolesna i zwykle nie wymaga znieczulenia miejscowego, ale zostanie zastosowana na życzenie pacjenta. Pobierany jest pojedynczy kęs błony śluzowej, aby usunąć tkankę o wielkości około 1x1mm. Krwawienie jest tymczasowe i ustępuje samoistnie. Wykonywany jest podstawowy test węchu (test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania), po którym następuje test sacharyny. Wszystkie powyższe oprócz testu sacharynowego i biopsji błony śluzowej są częścią rutynowego badania klinicznego wykonywanego u pacjentów w poradni rynologicznej. Test sacharynowy zostanie wykorzystany do ustalenia podstawowej funkcji rzęsek, o której wiadomo, że jest pozbawiona biofilmu13.

   Biopsja zostanie zbadana pod kątem biofilmu (gęstości i rodzaju jednostek tworzących kolonie) za pomocą skaningowej mikroskopii elektronowej w Center for High-Throughput Phenogenomics na University of British Columbia (UBC), część UBC Imaging Labs27.

   Pacjent zostanie następnie wysłany na podstawowe badania krwi (badanie czynności tarczycy, poziom IgE, eozynofili i bazofilów) i poinstruowany, aby przepłukać PVP-I dodanym do ich regularnego płukania solą fizjologiczną. Będą kontynuować płukanie przez 6 tygodni, aż wrócą na wizytę kontrolną.

   Pacjenci będą wtedy widziani 6 tygodni później. Będą oni zobowiązani do wypełnienia kwestionariusza SNOT-22 oraz poddani badaniu endoskopowemu, węchowemu i testowi sacharynowemu. Następnie pobierana jest biopsja z miejsca sąsiadującego z miejscem pobranym podczas włączenia do badania. Następnie zostaną wysłani na powtórzenie poziomów eozynofili, bazofili, IgE i TFT. Badanie krwi jest normalną częścią oceny przeprowadzanej u pacjenta z rynologią. Dodanie TFT nie będzie wymagało więcej zastrzyków dla pacjenta.

   Zarządzanie opieką nad pacjentem

   Pacjenci mają prawo wycofania się z badania w dowolnym momencie. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe nadwrażliwości na jod, pieczenie, swędzenie, ból, zaczerwienienie, zmęczenie, nudności lub wymioty, zostaną poproszeni o natychmiastowe przerwanie płukania. Reakcja zostanie odnotowana, a kod zostanie złamany, aby mogła dojść do dyskusji między lekarzem a pacjentem na temat stosowania jodu z płukankami do nosa. Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z kryteriów wykluczenia, które nie zostały odnotowane na początku badania, zostaną usunięci z tego badania, a lekarz omówi z pacjentem opcje postępowania w przyszłości.

   Leki

   Powidon Jod (PVP-I)

   Dawkowanie i administracja

   PVP-I dostarczany jest w postaci płynu o stężeniu 10% (1% jodu przyswajalnego). 2 ml PVP-I zostanie rozcieńczone w 250 ml roztworu soli fizjologicznej. Końcowe stężenie dostępnego jodu w roztworze wyniosłoby 0,008%.

   Schemat dawkowania:

   Pacjent rozcieńcza 2 ml 10% jodu w 250 ml butelce do płukania raz dziennie

   Czas trwania terapii:

   Pacjent będzie podawał płukanie PVP-I lub solą fizjologiczną przez 6 tygodni

   Skutki uboczne

   Literatura zawiera pojedyncze doniesienia o niepożądanych reakcjach na podanie jodu, w tym pieczenia, obrzęku i bólu. W piśmiennictwie nie opisano żadnego udokumentowanego epizodu anafilaksji wywołanej jodem. Istnieją doniesienia o supresji TSH przez nadmierne płukanie ust jodem, jednak szybko odwraca się to po zaprzestaniu stosowania.

   Budezonid

   Dawkowanie i podawanie:

   Budezonid jest dostarczany w mgławicach (1mg/2cc). Pacjenci umieszczają dwie nebule budezonidu w 250 ml soli fizjologicznej

   .

   Schemat dawkowania:

   Pacjenci będą podawać płyn do płukania raz dziennie (łącznie 2 mg dziennie).

   Czas trwania terapii:

   Pacjenci będą podawać budezonid przez cały czas trwania badania (42 dni).

   Skutki uboczne:

   Budezonid jest na ogół dobrze tolerowany. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest wysuszenie nosa, które może prowadzić do krwawień z nosa.

   Wziewny budezonid może powodować dysfonię, ból gardła i kandydozę jamy ustnej i gardła. Bóle głowy, astenia i ból zostały również przypisane inhalacji budezonidu. Istnieje szereg działań niepożądanych, które należy wziąć pod uwagę, jeśli budezonid podawany miejscowo osiąga podobne stężenia w osoczu jak budezonid podawany doustnie, do których należą: depresja, agresja, drażliwość, niepokój, psychoza, zwiększony apetyt, splątanie, bezsenność, nerwowość, zaburzenia snu, amnezja, senność, osłabienie gęstość kości, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, tachykardia, obrzęki zależne, obrzęk twarzy, nadciśnienie, uderzenia gorąca, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego, trądzik, łysienie, zapalenie skóry, egzema, wzmożona potliwość i zaburzenia skórne.

   Wielkość próbki:

   Na podstawie badania retrospektywnego przeprowadzonego w naszym ośrodku (St. Paul's Sinus Center), który odnotował zmianę wyniku MLK u 69 pacjentów, którzy stosowali PVP-I, byliśmy w stanie obliczyć wielkość próby dla naszego prospektywnego badania kohortowego. 15 pacjentów (30 jam zatok) będzie musiało mieć 80% szans na wykrycie statystycznie istotnego (wartość p < 0,05) zmniejszenia wyniku MLK. Aby uwzględnić wskaźnik rezygnacji wynoszący 25%, planujemy rekrutację 19 pacjentów.

   Analiza:

   Głównym rezultatem będzie zmiana wyniku MLK przed i po stosowaniu PVP-I przez 6 tygodni. Drugorzędnymi wynikami będą jakość życia zgłaszana przez pacjentów (SNOT-22) i różnica w CFU biofilmu. Do opisu cech demograficznych pacjentów zostaną wykorzystane statystyki opisowe (średnia, mediana, SD). Różnica w wynikach MLK, CFU i SNOT-22 przed i po leczeniu w obrębie grup i między grupami zostanie przeanalizowana przy użyciu sparowanych i niesparowanych testów t uczniów w oparciu o wariancję wyników.

   Monitorowanie bezpieczeństwa

   Pacjenci, u których wystąpią oznaki i objawy reakcji jodowej, zostaną odnotowani, a kod zostanie złamany, tak aby mogła odbyć się dyskusja między kierownikiem badania a pacjentem na temat stosowania miejscowego jodu.

   Pacjenci mogą skontaktować się z gabinetem w dowolnym momencie, jeśli zauważą jakiekolwiek objawy reakcji jodowej i zostaną zbadani przez kierownika badań (lub osobę wyznaczoną) w ciągu 24 godzin.

   Zdarzenia niepożądane (AE)

   Wszystkie oczekiwane i nieoczekiwane zdarzenia niepożądane zostaną zarejestrowane i ocenione przez opiekuna badawczego. Stabilne stany przewlekłe, które występują przed przystąpieniem do badania klinicznego i nie ulegają pogorszeniu, nie są uważane za zdarzenia niepożądane i zostaną uwzględnione w historii medycznej pacjenta.

   Rejestracja/dokumentacja zdarzeń niepożądanych

   Podczas każdej wizyty pacjenta opiekun badania zadaje odpowiednie pytania i przeprowadza badanie fizykalne w celu wywołania ewentualnych zdarzeń niepożądanych. Opiekun badań dokona również przeglądu wyników badań krwi uzyskanych od pacjenta. Wszystkie zdarzenia niepożądane podlegające zgłoszeniu zostaną odnotowane na odpowiednim formularzu opisu przypadku. Opiekun badania zapisze również datę zakończenia, nasilenie zdarzenia niepożądanego oraz swoją ocenę związku zdarzenia niepożądanego z badaniem.

   Poważne zdarzenia niepożądane (SAE)

   SAE definiuje się jako AE spełniające jedno z poniższych kryteriów:

   • Śmierć występująca między dniem 0 a 42 badania.
   • Zdarzenie zagrażające życiu (zdefiniowane jako uczestnik bezpośrednio zagrożony śmiercią w momencie zdarzenia)
   • Hospitalizacja pacjenta w szpitalu lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji między dniem 0 a 42 badania.
   • Powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność

   W przypadku SAE kierownik badania omówi z pacjentem (lub najbliższym krewnym), czy istnieje związek między badaniem a SAE. Jeśli istnieje związek, PI będzie odpowiedzialny za koordynację opieki nad pacjentem do czasu rozwiązania SAE.

   Ciąża podczas badania Pacjentki będą odpowiedzialne za ustalenie, czy są w ciąży lub czy zajdą w ciążę podczas badania. Jeśli pacjentki zgłoszą PI, że są w ciąży, zostaną usunięte z badania i omówione zostaną opcje postępowania medycznego.