Prospektivní kohortová studie s betadinem pro chronickou rinosinusitidu (Betadine)

Pozadí a vědecké zdůvodnění Chronická rinosinusitida (CRS) je zánětlivý stav paranazálních dutin, který postihuje miliony pacientů, což vede k tomu, že se ročně utratí miliardy dolarů na související náklady na zdravotní péči. Biofilm se podílí na chronické rinosinusitidě vzdorující vhodné lékařské terapii a dobře provedené endoskopické chirurgii dutin. Přítomnost biofilmu vede k tomu, že pacienti mají horší pooperační příznaky, opakující se infekce a přetrvávající záněty. Biofilmy jsou bakteriální nebo houbová společenství obklopená extracelulární polysacharidovou matricí, která usnadňuje připojení ke sliznici, přežití, ochranu a proliferaci. Tato konfigurace umožňuje rezistenci vůči vrozené obraně hostitele a rezistenci vůči antibiotické terapii.

Povidone Iodine solution 5% (0,5% dostupného jódu) od 3MTM byl speciálně vytvořen jako nosní antiseptikum. Prokázaly, že topická aplikace je klinicky bezpečná, tolerovatelná a je rychle baktericidní proti aerobním grampozitivním a gramnegativním bakteriím včetně methicilin rezistentního Staphylococcus aureus, methicilin rezistentního Staphylococcus epidermidis, vankomycin rezistentního Enterococcus faecium a Enterococcus faecalis (VRE) a kvasinkám (3M studie 05-011100, 05-011017, 05-011322).

Jód je aktivní antimikrobiální složkou v PVP-I. Má silné baktericidní, fungicidní a viricidní vlastnosti. Je to důležitý prvek v lidském těle a není známo, že jde o alergen. Proto neexistují žádné skutečné alergie na jód, ale vzácné případy intolerance. V Japonsku se běžně doporučuje kloktání pomocí PVP-I k prevenci infekcí horních cest dýchacích. Prospektivní studie hodnotící vliv vyplachování úst na vstřebávání jódu a funkci štítné žlázy ukázala, že používání ústní vody 4x denně po dobu 2 týdnů nebo jednou denně po dobu 24 týdnů neovlivnilo funkci štítné žlázy. Na důkazech založený přehled randomizovaných kontrolovaných studií a srovnávacích studií určujících účinnost a riziko spojené s výplachy PVP-I používanými ve všeobecné chirurgii, kardiovaskulární chirurgii, urologické chirurgii a ortopedické chirurgii zjistilo, že s výplachy PVP-I nejsou spojena žádná jiná významná rizika než zvýšení sérového jódu.

Existuje nedostatek publikovaných údajů o použití jódu během nebo po operaci dutin k léčbě biofilmu. Tato studie si klade za cíl určit, zda topické výplachy PVP-I povedou ke zlepšení závažnosti onemocnění, jak je určeno endoskopickým skóre (Modified Lund-Kennedy score). Zadruhé, protože biofilm byl uznán jako zdroj špatných výsledků u pacientů s odolnou chronickou sinusitidou (CRS), studie si klade za cíl zjistit, zda dochází k významnému snížení biomasy biofilmu (bakteriální nebo plísňové) v dutinách vzdorujících pacientů s CRS. Kromě toho studie vyhodnotí, zda došlo k významnému symptomatickému zlepšení při použití jodových výplachů po operaci.

Primární cíl:

Stanovení rozdílů v modifikovaném Lund-Kennedyho (MLK) endoskopickém skóre po 6 týdnech používání povidon-jódových (PVP-I) sinusových výplachů.

Sekundární cíle:

1. Určení, zda použití povidonových jódových výplachů (PVP-I) snižuje počet/hustotu jednotek tvořících kolonie biofilmu (bakteriálních nebo plísňových) pozorovaných na slizniční biopsii sinu s důkazy vzdorující/rekurentní chronické rinosinusitidy (CRS) po 6 týdnů.

2. Zjistit, zda použití PVP-I sinusového výplachu zlepšuje kvalitu života specifickou pro onemocnění u pacientů s recidivujícím/recidivujícím CRS.

   Základní hodnocení

   Od každého účastníka budou získány následující informace

   Demografická data:

   Věk Pohlaví Stav kouření

   Klinická data:

   Test funkce štítné žlázy (hladiny TSH a FT3/FT4, pokud jsou indikovány) na začátku a po 6 týdnech Hladiny eosinofilů a bazofilů Hladiny IgE v séru Bakteriální a plísňové kultury (na začátku a po 6 týdnech) Anamnéza operace sinu Čichový test na začátku a 6 týdnů sacharinový test (Základní stav a po 6 týdnech)

   Průběh studie:

   Po zařazení do studie budou získána demografická data a klinická data. Pacient bude požádán o vyplnění dotazníku SNOT-22, budou pořízeny endoskopické snímky, kultivace přes odsávací past a biopsie sinusové výstelky evidentně ovlivněné biofilmem. Biopsie je bezbolestná a obvykle nevyžaduje lokální anestezii, ale na žádost pacienta se použije. Jediným kousnutím sliznice se odstraní tkáň přibližně 1 x 1 mm. Krvácení je dočasné a spontánně odezní. Provádí se základní čichový test (University of Pennsylvania Smell Identification Test) následovaný testem sacharinu. Vše výše uvedené kromě sacharinového testu a slizniční biopsie je součástí rutinního klinického vyšetření prováděného u pacientů v rinologické ambulanci. Pro stanovení základní funkce řasinek, o kterých je známo, že jsou obnaženy biofilmem13, bude použit sacharinový test.

   Biopsie bude zkoumána na biofilm (hustotu a typ jednotek tvořících kolonie) rastrovací elektronovou mikroskopií v Centru pro vysokopropustnou fenogenomiku na University of British Columbia (UBC), která je součástí UBC Imaging Labs27.

   Pacient bude poté odeslán na základní vyšetření krve (test funkce štítné žlázy, IgE, hladiny eozinofilů a bazofilů) a bude mu instruován, aby se opláchl PVP-I přidaným k běžnému proplachu fyziologickým roztokem. Budou pokračovat v používání oplachu po dobu 6 týdnů, dokud se nevrátí na následnou návštěvu.

   Pacienti pak budou vidět o 6 týdnů později. Budou muset vyplnit dotazník SNOT-22 a podstoupí endoskopické vyšetření, čichový a sacharinový test. Poté se odebere biopsie ze sousedního místa k místu odebranému při zařazení do studie. Poté budou odesláni na opakované hladiny eozinofilů, bazofilů, IgE a TFT. Krevní test je běžnou součástí hodnocení prováděného u rinologického pacienta. Přidání TFT nebude vyžadovat další injekce pro pacienta.

   Management péče o pacienty

   Pacienti mají právo ze studie kdykoli odstoupit. Pacienti, kteří pociťují známky a příznaky přecitlivělosti na jód, pálení, svědění, bolest, zarudnutí, únavu, nevolnost nebo zvracení, budou požádáni, aby okamžitě ukončili výplachy. Reakce bude zaznamenána a kód bude porušen, aby mezi lékařem a pacientem mohla proběhnout diskuse o použití jódu k výplachům nosu. Pacienti, kteří splňují některá z vylučovacích kritérií, která nebyla uvedena na začátku studie, budou z této studie vyřazeni a lékař s pacientem prodiskutuje budoucí možnosti léčby.

   Drogy

   Povidon jód (PVP-I)

   Dávkování a podávání

   PVP-I se dodává ve formě kapaliny v koncentraci 10 % (1 % dostupného jódu). 2 ml PVP-I se zředí do 250 ml fyziologického roztoku. Konečná koncentrace dostupného jódu v roztoku by byla 0,008 %.

   Dávkovací schéma:

   Pacient jednou denně naředí 2 ml 10% jódu do 250 ml vyplachovací láhve

   Délka terapie:

   Pacient bude podávat výplach PVP-I nebo fyziologický roztok po dobu 6 týdnů

   Vedlejší efekty

   V literatuře jsou některé ojedinělé zprávy o nežádoucích reakcích na podávání jódu, včetně pálení, otoku a bolesti. V literatuře nebyla identifikována žádná dokumentovaná epizoda anafylaxe způsobená jódem. Existují zprávy o supresi TSH s nadměrným kloktáním úst s jódem, ale po ukončení užívání se to rychle obrátí.

   budesonid

   Dávkování a podávání:

   Budesonid je dodáván v mlhovině (1 mg/2 cm3). Pacienti umístí dvě nebuly budesonidu do 250 ml fyziologického roztoku

   .

   Dávkovací schéma:

   Pacienti budou podávat výplach jednou denně (celkem 2 mg denně).

   Délka terapie:

   Pacienti budou podávat budesonid po celou dobu trvání studie (42 dní).

   Vedlejší efekty:

   Budesonid je obecně dobře snášen. Nejčastějším vedlejším účinkem je vysychání nosu, které může vést ke krvácení z nosu.

   Inhalovaný budesonid může způsobit dysfonii, bolest v krku a oralfaryngeální kandidózu. Bolesti hlavy, astenie a bolest byly také připisovány inhalaci budesonidu. Existuje řada nápadných účinků, které vyžadují zvážení, pokud lokální budesonid dosáhne podobných plazmatických koncentrací jako oralbudesonid, mezi které patří: deprese, agresivita, podrážděnost, úzkost, psychóza, zvýšená chuť k jídlu, zmatenost, nespavost, nervozita, poruchy spánku, amnézie, ospalost, snížení při hustotě kostí, bolesti na hrudi, palpitacích, tachykardii, závislém edému, otoku obličeje, hypertenzi, zrudnutí, zvýšeném C-reaktivním proteinu, akné, alopecii, dermatitidě, ekzému, zvýšeném pocení a kožních poruchách.

   Velikost vzorku:

   Na základě retrospektivní studie z našeho centra (St. Paul's Sinus Centre), která zaznamenala změnu skóre MLK u 69 pacientů, kteří užívali PVP-I, jsme byli schopni vypočítat velikost vzorku pro naši prospektivní kohortovou studii. 15 pacientů (30 sinusových dutin) bude muset mít 80% šanci na detekci statisticky významného (p-hodnota < 0,05) snížení skóre MLK. Abychom zohlednili 25% míru předčasného ukončení, plánujeme přijmout 19 pacientů.

   Analýza:

   Primárním výsledkem bude změna skóre MLK před a po použití PVP-I po dobu 6 týdnů. Sekundárními výstupy bude kvalita života uváděná pacientem (SNOT-22) a rozdíl v CFU biofilmu. Deskriptivní statistiky (průměr, medián, SD) budou použity k popisu demografických charakteristik pacientů. Rozdíl ve skóre MLK, CFU a SNOT-22 před a po léčbě v rámci a mezi skupinami bude analyzován pomocí párových a nepárových studentských t-testů na základě rozptylu výsledků.

   Bezpečnostní monitorování

   Pacienti, kteří zaznamenají známky a příznaky reakce na jód, budou zaznamenáni a kód bude prolomen, aby mohla proběhnout diskuse mezi vedoucím výzkumu a pacientem ohledně použití místního jódu.

   Pacienti mohou ordinaci kdykoli kontaktovat, pokud zaznamenají některý z příznaků nebo symptomů reakce na jód, a do 24 hodin je uvidí vedoucí výzkumu (nebo jmenovaný).

   Nežádoucí příhody (AE)

   Všechny očekávané a neočekávané nežádoucí příhody budou zaznamenávány a hodnoceny vedoucím výzkumu. Stabilní chronické stavy, které jsou přítomny před vstupem do klinické studie a nezhoršují se, nejsou považovány za nežádoucí příhody a budou zohledněny v anamnéze pacienta.

   Záznam/dokumentace nežádoucích příhod

   Během každé návštěvy pacienta bude vedoucí výzkumu klást vhodné otázky a provést fyzikální vyšetření, aby zjistil případné nežádoucí účinky. Vedoucí výzkumu také zkontroluje krevní výsledky získané od pacienta. Všechny hlášené nežádoucí příhody budou zaznamenány na příslušném formuláři pro hlášení případu. Vedoucí výzkumu také zapíše datum ukončení, závažnost AE a svůj úsudek o vztahu AE ke studii.

   Závažné nežádoucí příhody (SAE's)

   SAE je definován jako AE splňující jednu z následujících podmínek:

   • K úmrtí došlo mezi dnem 0 a 42 studie.
   • Život ohrožující událost (definovaná jako účastník bezprostředně ohrožený smrtí v době události)
   • Hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace mezi 0. a 42. dnem studie.
   • Výsledkem je trvalé nebo významné postižení/neschopnost

   V případě SAE vedoucí výzkumu prodiskutuje s pacientem (nebo nejbližším příbuzným), zda existuje vztah mezi studií a SAE. Pokud existuje vztah, PI bude odpovědný za koordinaci péče o pacienta, dokud nebude vyřešena SAE.

   Těhotenství během studie Pacientky budou zodpovědné za určení, zda jsou těhotné nebo otěhotní během studie. Pokud pacientky oznámí PI, že jsou těhotné, budou vyřazeny ze studie a budou prodiskutovány možnosti léčby.