Dysbioza jelitowa i integralność BBB w autyzmie (LEDA)

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) to zaburzenie neurorozwojowe charakteryzujące się upośledzonymi interakcjami społecznymi i komunikacją, związanymi z powtarzającymi się zachowaniami i ograniczonymi zainteresowaniami. Patofizjologia ASD jest złożona ze względu na niejednorodność kliniczną i liczne choroby współistniejące. Co zaskakujące, do 70% dzieci z ASD ma zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), skorelowane z ciężkością ASD. Na te zaburzenia żołądkowo-jelitowe mają wpływ zaburzenia odżywiania związane z ASD. W ASD występuje również zaburzenie równowagi mikroflory jelitowej. Ponadto mikroflora jelitowa odgrywa kluczową rolę w regulacji osi jelitowo-mózgowej. Bierze udział w rozwoju mózgu i zapaleniu nerwów, jednym z patofizjologicznych ścieżek w ASD. Zapalenie nerwów jest również zaangażowane w regulację integralności bariery krew-mózg (BBB), na którą wpływa ASD. Powstaje zatem pytanie, czy dysbioza jelitowa wpływa na integralność BBB w ASD.

Głównym celem jest ustalenie, czy istnieje związek między składem mikroflory jelitowej a integralnością BBB w ASD.

Celami drugorzędnymi są: i/ identyfikacja patofizjologicznych szlaków zaangażowanych w to powiązanie, w szczególności poprzez procesy zapalenia nerwów, ii/ oszacowanie wpływu tego powiązania na niektóre cechy ASD, iii/ określenie wpływu stanu odżywienia na mierzone biologiczne i parametry kliniczne.

Jest to monocentryczne, obserwacyjne i przekrojowe badanie 72 dzieci z ASD w wieku od 6 do 16 lat mieszkających w regionie Langwedocja-Roussillon z kohorty ELENA (ta kohorta obejmuje 900 francuskich dzieci z ASD, początkowo w wieku od 2 do 16 lat) i obserwowałem przez 6 lat).

Testy immunologiczne surowicy zostaną ocenione pod kątem pomiaru stanu zapalnego układu nerwowego, testy osocza pod kątem zapalenia jelit i przepuszczalności. Charakterystyka kliniczna zostanie zebrana za pomocą kwestionariuszy klinicysty i rodziców (test nasilenia ASD, poziom interakcji społecznych, powtarzające się i stereotypowe zachowania, zaburzenia zachowania, jakość życia, nasilenie zaburzeń żołądkowo-jelitowych). Stan odżywienia zostanie oceniony za pomocą analizy metabolomu surowicy i pomiarów antropomorficznych.

Uczestnicy zostaną podzieleni na straty zgodnie z intensywnością ich cech ASD oraz obecnością lub brakiem zaburzeń przewodu pokarmowego.

Analizy opisowe składu mikrobiomu, biologicznych markerów przepuszczalności jelit i stanu zapalnego, stanu zapalnego nerwów i integralności BBB zostaną przeprowadzone przy użyciu mapy ciepła korelacji. Analiza głównych składników pozwoli zidentyfikować wzorce składu mikroflory. Powiązania między różnymi grupami mierzonych biomarkerów (wzorce mikroflory, integralność BBB, przepuszczalność jelit, zapalenie jelit i zapalenie nerwów) zostaną przeprowadzone przy użyciu modeli regresji wielowymiarowej. Modele będą na bieżąco dostosowywane do wieku i płci.

Badanie potrwa 4 i pół roku i zakończy się w lutym 2025 roku. Inkluzje potrwają 42 miesiące. Nie planuje się żadnych szczególnych działań następczych poza maksymalnym 6-miesięcznym okresem między propozycją badania a wizytą integracyjną. Badanie zostanie zaprezentowane pacjentom pod koniec ich wizyty po 3 lub 6 latach obserwacji w ramach kohorty ELENA. W przypadku pacjentów spełniających kryteria włączenia i wyrażających zgodę na udział w badaniu odbędą się dwie wizyty w Centre of Autism Ressources of Langwedocja-Roussillon (CRA-LR), w celu zebrania zgody i dostarczenia materiału do wykorzystania w Dom. W tygodniu poprzedzającym drugą wizytę w CRA-LR rodzice pobiorą próbkę kału dziecka do specjalnego słoika, który zostanie zapakowany w plastikową torebkę i przechowywany w domowej zamrażarce do czasu dotarcia do CRA-LR. Rodzice wypełnią skalę brystolską – pozwalającą na zobrazowanie stolca dziecka – kwestionariusz PedsQL GSS – oceniający zaburzenia żołądkowo-jelitowe – oraz kwestionariusz RBS-R – oceniający powtarzalne i stereotypowe zachowania. Podczas wizyty integracyjnej przeprowadzone zostanie badanie kliniczne dzieci oraz pobrana zostanie próbka krwi.

Badanie to będzie jednocześnie oceniać wiele parametrów klinicznych i biologicznych, z których niektóre nigdy wcześniej nie były badane u dzieci z ASD. Pozwoli to na lepsze zrozumienie implikacji osi jelitowo-mózgowej w patofizjologii ASD i otworzy drogę do nowych celów terapeutycznych.