Patritumab Deruxtecan w skojarzeniu z ozymertynibem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia specyficzne dla zwiększania dawki i zwiększania dawki drugiego rzutu:

• Dokumentacja delecji eksonu 19 EGFR lub mutacji L858R wykrytej w tkance nowotworowej
• Musi otrzymywać ozymertynib z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami w dawce 80 mg raz na dobę (QD) przez co najmniej 6 tygodni i nie może pominąć więcej niż dwóch dawek w ciągu 2 tygodni poprzedzających pierwszy dzień leczenia w ramach badania (Cykl 1, Dzień 1)
• Nie może otrzymywać żadnych innych systemowych terapii przeciwnowotworowych w miejscowo zaawansowanym/z przerzutami
• Posiada dokumentację radiologiczną progresji choroby po leczeniu pierwszego rzutu ozymertynibem w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

Kryteria włączenia specyficzne dla rozszerzenia dawki pierwszego rzutu:

• Tkanka nowotworowa zawiera jedną z 2 częstych mutacji EGFR występujących w NSCLC, o których wiadomo, że są związane z wrażliwością na EGFR-TKI (delecja eksonu 19 lub L858R), zgodnie z oceną zatwierdzoną przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) (ośrodki w Stanach Zjednoczonych [USA]) , akredytowane (poza USA), laboratorium lokalne lub laboratorium centralne. Akceptowane będą tylko testy tkankowe.
• Uczestnicy muszą mieć wcześniej nieleczonego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC i muszą kwalifikować się do leczenia pierwszego rzutu ozymertynibem, zgodnie z oceną badacza. Dozwolona jest wcześniejsza terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa (chemioterapia, radioterapia, leki badane; z wyjątkiem ozymertynibu).

Wszyscy uczestnicy:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie kryteria, aby kwalifikować się do włączenia do tego badania:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC miejscowo zaawansowany lub z przerzutami, niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii.
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana oceniona przez Badacza zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST v1.1)

• W przypadku rozszerzenia dawki drugiego rzutu (ramię 1, ramię 2 i ramię 1b) oraz rozszerzenia dawki pierwszego rzutu (kohorta 3), chęć dostarczenia wymaganej tkanki guza w wystarczającej ilości (zgodnie z instrukcją laboratoryjną) o odpowiedniej zawartości tkanki guza (potwierdzone barwieniem hematoksyliną i eozyną w laboratorium centralnym). Biopsja przed leczeniem jest opcjonalna dla uczestników włączonych do części dotyczącej zwiększania dawki (wszystkie kohorty). Wymagana tkanka guza może być dostarczona jako:

  • Biopsja guza przed leczeniem z co najmniej 1 zmiany nienapromienianej wcześniej i nadającej się do biopsji gruboigłowej LUB
  • Tkanka archiwalna pobrana z biopsji wykonanej w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem zgody na tkankę i od progresji podczas ostatniego schematu leczenia raka.
  • Biopsja guza podczas badania jest opcjonalna w zwiększaniu dawki.

• Ma odpowiednią rezerwę szpiku kostnego i czynność narządów w oparciu o dane z lokalnych laboratoriów w ciągu 14 dni przed cyklem 1, dnia 1 (zwiększanie dawki i zwiększanie dawki w pierwszym rzucie) lub w ciągu 14 dni przed randomizacją (zwiększanie dawki w drugim rzucie):

  • Liczba płytek krwi: ≥100 000/mm^3 lub ≥100 × 10^9/l (transfuzje płytek krwi są niedozwolone do 14 dni przed cyklem 1, dzień 1, aby spełnić wymagania)
  • Hemoglobina: ≥9,0 g/dl (dozwolona jest transfuzja i/lub wspomaganie czynnikiem wzrostu)
  • Bezwzględna liczba neutrofili; 1500/mm^3 lub ≥1,5 × 10^9/l
  • Stężenie kreatyniny w surowicy (SCr) LUB klirens kreatyniny (CrCl): SCr ≤1,5 ​​× GGN, LUB CrCl ≥30 ml/min obliczone za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub zmierzone CrCl; potwierdzenie CrCl jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina jest >1,5 × GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa: ≤3 × GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤5 × GGN)
• Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​× GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby (
• albumina surowicy ; ≥2,5 g/dl
• Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany PT (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) / czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT): ≤1,5 ​​× GGN, z wyjątkiem osób stosujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny lub inne podobne leki przeciwzakrzepowe, u których musi mieć PT-INR w zakresie terapeutycznym, jaki badacz uzna za właściwy.

Kryteria wyłączenia:

• Wszelkie wcześniejsze badania histologiczne lub cytologiczne wskazujące na drobnokomórkową LUB połączoną chorobę drobnokomórkową/niedrobnokomórkową w archiwalnej tkance guza lub biopsję guza wykonaną przed leczeniem.
• Każda choroba śródmiąższowa płuc w wywiadzie (w tym zwłóknienie płuc lub popromienne zapalenie płuc), obecna choroba śródmiąższowa płuc (ILD) lub podejrzewa się, że ma taką chorobę na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.

• Klinicznie ciężkie upośledzenie płuc (na podstawie oceny badacza) wynikające z współistniejących chorób płuc, w tym między innymi:

  • Jakiekolwiek podstawowe zaburzenie płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania lub randomizacji, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy);
  • Jakiekolwiek choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z zajęciem płuc (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, sarkoidoza); LUB wcześniejsza całkowita pneumonektomia.
• Otrzymuje przewlekłe układowe kortykosteroidy w dawce >10 mg prednizonu lub równoważne działanie przeciwzapalne lub jakąkolwiek formę terapii immunosupresyjnej przed cyklem 1, dzień 1 (zwiększanie dawki i rozszerzenie dawki pierwszego rzutu) lub przed randomizacją (zwiększenie dawki drugiego rzutu) ). Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy, którzy wymagają stosowania leków rozszerzających oskrzela, sterydów wziewnych lub miejscowych lub miejscowych zastrzyków sterydowych.
• Dowody na jakąkolwiek chorobę opon mózgowo-rdzeniowych.
• Dowody klinicznie czynnego ucisku rdzenia kręgowego lub przerzutów do mózgu, zdefiniowanych jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów. Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy z nieaktywnymi klinicznie lub leczonymi przerzutami do mózgu, u których nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe (tj. bez oznak lub objawów neurologicznych i nie wymagają leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi).

• Niewystarczający okres wypłukiwania przed cyklem 1. dnia 1. (zwiększanie dawki i zwiększanie dawki w pierwszym rzucie) lub przed randomizacją (zwiększanie dawki w drugim rzucie) zdefiniowany jako:

  • Radioterapia całego mózgu
  • Wszelkie ogólnoustrojowe leki przeciwnowotworowe (z wyłączeniem ozymertynibu we wszystkich kohortach zwiększania dawki i w drugiej linii rozszerzania dawki [ramię 1, ramię 2 i ramię 1b]), w tym czynniki badane,
  • Terapia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego
  • Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego)
  • Leczenie radioterapią powyżej 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania < 28 dni lub radioterapia paliatywna
  • Chlorochina lub hydroksychlorochina ≤14 dni
  • Leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4
• Ma nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) w wersji 5.0, stopień ≤1 lub poziom wyjściowy National Cancer Institute. Osoby z przewlekłą toksycznością Stopnia 2 mogą być kwalifikowane według uznania Badacza po konsultacji z Monitorem Medycznym Sponsora lub wyznaczoną przez niego osobą.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia ozymertynibu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu.
• Czy jakikolwiek pierwotny nowotwór złośliwy inny niż miejscowo zaawansowany lub przerzutowy NSCLC w ciągu 3 lat przed cyklem 1, w dniu 1 (zwiększanie dawki i zwiększenie dawki w leczeniu pierwszego rzutu) lub w ciągu 3 lat przed randomizacją (rozszerzenie dawki w leczeniu drugiego rzutu), z wyjątkiem odpowiednio -czerniak skóry, leczony leczniczo choroba in situ lub inne guzy lite leczone leczniczo.

• Niekontrolowana lub istotna choroba sercowo-naczyniowa przed cyklem 1, w dniu 1 (zwiększanie dawki i zwiększanie dawki w leczeniu pierwszego rzutu) lub przed randomizacją (zwiększanie dawki w leczeniu drugiego rzutu), w tym:

  • Średni skorygowany odstęp QT według wzoru Fridericia (QTcF) wydłużenia odstępu >470 ms dla kobiet i >450 ms dla mężczyzn w 3 kolejnych pomiarach przesiewowych
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
  • Spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi >180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >110 mmHg
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy
  • New York Heart Association (NYHA) Klasy 2 do 4 zastoinowa niewydolność serca w ciągu 28 dni
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy
  • Ma zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego
  • Całkowity blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa w ciągu 6 miesięcy
  • Blok serca drugiego lub trzeciego stopnia w wywiadzie lub odstęp PR >250 ms w ciągu 6 miesięcy
  • Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu, takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes
  • Czy występują czynniki zwiększające ryzyko skorygowanego wydłużenia odstępu QT (QTc) lub zdarzenia arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat w pierwszej krewni drugiego stopnia lub inne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
• Ma klinicznie istotną chorobę rogówki
• Wszelkie dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób, w tym czynna skaza krwotoczna, aktywna infekcja, choroba psychiczna/sytuacja społeczna, czynniki geograficzne, nadużywanie substancji lub inne czynniki, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział osoby badanej w badaniu lub które mogłyby zagrozić zgodność z protokołem. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.