Patritumab Deruxtecan in combinatie met osimertinib bij proefpersonen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

Opnamecriteria specifiek voor dosisescalatie en tweedelijns dosisuitbreiding:

• Documentatie van EGFR exon 19-deletie of L858R-mutatie gedetecteerd uit tumorweefsel
• Moet osimertinib hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte in een dosis van 80 mg eenmaal daags (QD) gedurende ten minste 6 weken en mag niet meer dan twee doses missen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling (cyclus 1, Dag 1)
• Mag geen andere eerdere systemische kankertherapieën hebben gekregen in de lokaal gevorderde/gemetastaseerde setting
• Heeft documentatie van radiologische ziekteprogressie na eerstelijnsbehandeling met osimertinib in de lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting

Opnamecriteria specifiek voor eerstelijns dosisuitbreiding:

• Het tumorweefsel herbergt een van de 2 veel voorkomende EGFR-mutaties die voorkomen in NSCLC waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met EGFR-TKI-gevoeligheid (exon 19-deletie of L858R) zoals beoordeeld door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-gecertificeerd (locaties in de Verenigde Staten [VS]) , geaccrediteerd (buiten de VS), lokaal laboratorium of centraal laboratorium. Alleen op weefsel gebaseerde tests worden geaccepteerd.
• Deelnemers moeten eerder onbehandeld lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC hebben en moeten volgens het oordeel van de onderzoeker in aanmerking komen voor eerstelijnsbehandeling met osimertinib. Voorafgaande adjuvante of neo-adjuvante therapie (chemotherapie, radiotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen; behalve met osimertinib) is toegestaan.

Alle deelnemers:

Deelnemers moeten aan alle criteria voldoen om in aanmerking te komen voor opname in dit onderzoek:

• Histologisch of cytologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC dat niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of bestraling.
• Ten minste 1 meetbare laesie zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1)

• Voor tweedelijns dosisuitbreiding (arm 1, arm 2 en arm 1b) en eerstelijns dosisuitbreiding (cohort 3), bereid om het vereiste tumorweefsel van voldoende hoeveelheid (zoals gedefinieerd in de laboratoriumhandleiding) te voorzien van voldoende tumorweefselinhoud (zoals bevestigd door kleuring met hematoxyline en eosine in het centrale laboratorium). De biopsie voorafgaand aan de behandeling is optioneel voor deelnemers die zijn ingeschreven in het deel Dosisescalatie (alle cohorten). Benodigd tumorweefsel kan worden geleverd als:

  • Tumorbiopsie vóór de behandeling van ten minste 1 laesie die niet eerder is bestraald en vatbaar is voor kernbiopsie OF
  • Archiefmateriaal verzameld uit een biopsie uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan ondertekening van de weefseltoestemming en sinds progressie tijdens het meest recente kankertherapieregime.
  • Tumorbiopsie tijdens het onderzoek is optioneel bij dosisescalatie.

• Heeft voldoende beenmergreserve en orgaanfunctie op basis van lokale laboratoriumgegevens binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (dosisescalatie en eerstelijns dosisuitbreiding) of binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (tweedelijns dosisuitbreiding):

  • Aantal bloedplaatjes: ≥100 000/mm^3 of ≥100 × 10^9/l (bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan ​​tot 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 om aan de voorwaarden te voldoen)
  • Hemoglobine: ≥9,0 g/dL (transfusie en/of groeifactorondersteuning is toegestaan)
  • Absoluut aantal neutrofielen; 1500/mm^3 of ≥1,5 × 10^9/L
  • Serumcreatinine (SCr) OF creatinineklaring (CrCl): SCr ≤1,5 ​​× ULN, OF CrCl ≥30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of gemeten CrCl; bevestiging van CrCl is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 × ULN is
• Aspartaataminotransferase/alanineaminotransferase: ≤3 × ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, ≤5 × ULN)
• Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​× ULN als er geen levermetastasen zijn (
• Serumalbumine; ≥2,5 g/dL
• Protrombinetijd (PT) of PT-internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) / partiële tromboplastinetijd (PTT): ≤1,5 ​​× ULN, behalve voor proefpersonen die coumarine-afgeleide anticoagulantia of andere vergelijkbare anticoagulantia gebruiken, die moet een PT-INR hebben binnen het therapeutisch bereik zoals passend geacht door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Elk eerder histologisch of cytologisch bewijs van kleincellige OF gecombineerde kleincellige/niet-kleincellige ziekte in het gearchiveerde tumorweefsel of tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling.
• Elke voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (waaronder longfibrose of bestralingspneumonitis), een bestaande interstitiële longziekte (ILD) heeft of vermoed wordt een dergelijke ziekte te hebben op basis van beeldvorming tijdens screening.

• Klinisch ernstig longcompromis (gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker) als gevolg van intercurrente longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na inschrijving of randomisatie van het onderzoek, ernstige astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, pleurale effusie);
  • Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsaandoening met betrokkenheid van de longen (bijv. Reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren, sarcoïdose); OF eerdere volledige pneumonectomie.
• Krijgt chronische systemische corticosteroïden gedoseerd met> 10 mg prednison of gelijkwaardige ontstekingsremmende activiteit of enige vorm van immunosuppressieve therapie voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (dosisescalatie en eerstelijns dosisuitbreiding) of voorafgaand aan randomisatie (tweedelijns dosisuitbreiding ). Deelnemers die het gebruik van luchtwegverwijders, geïnhaleerde of lokale steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
• Bewijs van een leptomeningeale ziekte.
• Bewijs van klinisch actieve compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of die behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva vereisen om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Deelnemers met klinisch inactieve of behandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn (dwz zonder neurologische tekenen of symptomen en die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben) kunnen in het onderzoek worden opgenomen.

• Ontoereikende wash-outperiode voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (dosisescalatie en eerstelijns dosisuitbreiding) of voorafgaand aan randomisatie (tweedelijns dosisuitbreiding), gedefinieerd als:

  • Bestralingstherapie van de hele hersenen
  • Alle systemische middelen tegen kanker (exclusief osimertinib in alle dosisescalatiecohorten en in tweedelijns dosisuitbreiding [arm 1, arm 2 en arm 1b]), inclusief onderzoeksgeneesmiddelen,
  • Immuuncontrolepuntremmertherapie
  • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang)
  • Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld < 28 dagen of palliatieve radiotherapie
  • Chloroquine of hydroxychloroquine ≤14 dagen
  • Medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4
• Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0, graad ≤1 of baseline. Proefpersonen met chronische Graad 2 toxiciteit kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de Onderzoeker na overleg met de Sponsor Medical Monitor of aangewezen persoon.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om osimertinib te slikken, of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.
• Heeft een andere primaire maligniteit dan lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC binnen 3 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (dosisescalatie en eerstelijns dosisuitbreiding) of binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie (tweedelijns dosisuitbreiding), behalve adequaat gereseceerde niet - melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ ziekte, of andere solide tumoren curatief behandeld.

• Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (dosisescalatie en eerstelijns dosisuitbreiding) of voorafgaand aan randomisatie (tweedelijns dosisuitbreiding), waaronder:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) verlengingsinterval van >470 ms voor vrouwen en >450 ms voor mannen in 3 opeenvolgende screeningmetingen
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
  • Systolische bloeddruk in rust >180 mmHg of diastolische bloeddruk >110 mmHg
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse 2 tot 4 congestief hartfalen binnen 28 dagen
  • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden
  • Heeft hartritmestoornissen die een anti-aritmische behandeling vereisen
  • Volledig linker- of rechterbundeltakblok binnen 6 maanden
  • Geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok of PR-interval >250 ms binnen 6 maanden
  • Geschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsade de pointes
  • Heeft factoren die het risico op gecorrigeerde QT (QTc)-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar in de eerste -graadsverwanten, of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt
• Heeft een klinisch significante hoornvliesaandoening
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde ziekten, waaronder actieve bloedingsdiathesen, actieve infectie, psychiatrische ziekte/sociale situaties, geografische factoren, drugsmisbruik of andere factoren die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek of die het risico in gevaar zouden brengen. naleving van het protocol. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.