Patritumab deruxtecan osimertinibbel kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus EGFR-mutációt okozó, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

A dózisemeléshez és a második vonalbeli dóziskiterjesztéshez specifikus felvételi kritériumok:

• A tumorszövetből kimutatott EGFR 19 exon deléció vagy L858R mutáció dokumentálása
• A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség kezelésére osimertinibet kell kapnia napi egyszeri 80 mg-os adagban (QD) legalább 6 hétig, és nem szabad kihagynia kettőnél több adagot a vizsgálati kezelés első napját megelőző 2 hét során (1. ciklus, 1. nap)
• Előzetesen nem kapott más szisztémás rákterápiát lokálisan előrehaladott/metasztatikus környezetben
• Dokumentációval rendelkezik a radiológiai betegség progressziójáról lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus környezetben első vonalbeli osimertinib-kezelést követően

Az első vonalbeli dóziskiterjesztésre vonatkozó bevonási kritériumok:

• A daganatszövetben megtalálható az NSCLC-ben előforduló 2 gyakori EGFR-mutáció egyike, amelyről ismert, hogy összefüggésbe hozható az EGFR-TKI érzékenységgel (19-es exon deléció vagy L858R), a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított (az egyesült államokbeli [US] helyszínek) szerint. , akkreditált (az Egyesült Államokon kívül), helyi laboratórium vagy központi laboratórium. Csak szövetalapú vizsgálatokat fogadunk el.
• A résztvevőknek korábban kezeletlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-vel kell rendelkezniük, és alkalmasnak kell lenniük arra, hogy első vonalbeli osimertinib-kezelésben részesüljenek, a vizsgáló megítélése szerint. Előzetes adjuváns vagy neoadjuváns terápia (kemoterápia, sugárterápia, vizsgálati szerek; az osimertinib kivételével) megengedett.

Minden résztvevő:

A résztvevőknek meg kell felelniük az összes kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a tanulmányban:

• Szövettani vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC, amely nem alkalmas gyógyító műtétre vagy besugárzásra.
• Legalább 1 mérhető elváltozás, amelyet a vizsgáló értékelt a szolid daganatok válaszértékelési kritériumai szerint (RECIST v1.1)

• Második vonalbeli dózisnöveléshez (1. kar, 2. kar és 1b. kar) és első vonalbeli dóziskiterjesztéshez (3. kohorsz), hajlandó megfelelő mennyiségű (a laboratóriumi kézikönyvben meghatározott) tumorszövetet megfelelő daganatszövettartalommal biztosítani. (amit a központi laboratóriumban végzett hematoxilin és eozin festés igazolt). A kezelés előtti biopszia nem kötelező azon résztvevők számára, akik beiratkoztak a dózisemelési részbe (minden kohorsz). A szükséges daganatszövet a következőképpen biztosítható:

  • Kezelés előtti tumorbiopszia legalább 1 korábban nem besugárzott és magbiopsziára alkalmas lézióból VAGY
  • A szöveti beleegyező nyilatkozat aláírását megelőző 3 hónapon belül és a progresszió óta végzett biopsziából gyűjtött archív szövet a legutóbbi rákterápiás kezelés során.
  • A vizsgálat során végzett tumorbiopszia nem kötelező a dózisnövelés során.

• Megfelelő csontvelő-tartalékkal és szervműködéssel rendelkezik a helyi laboratóriumi adatok alapján az 1. ciklust megelőző 14 napon belül, az 1. napon (dózisnövelés és első vonalbeli dóziskiterjesztés) vagy a randomizálást megelőző 14 napon belül (második vonalbeli dóziskiterjesztés):

  • Thrombocytaszám: ≥100 000/mm^3 vagy ≥100 × 10^9/L (a thrombocyta-transzfúzió az 1. ciklus 1. napját megelőző 14. napig nem megengedett a jogosultság teljesítéséhez)
  • Hemoglobin: ≥9,0 g/dl (transzfúzió és/vagy növekedési faktor támogatása megengedett)
  • Abszolút neutrofilszám; 1500/mm^3 vagy ≥1,5 × 10^9/L
  • Szérum kreatinin (SCr) VAGY kreatinin-clearance (CrCl): SCr ≤1,5 ​​× ULN, VAGY CrCl ≥30 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet vagy a mért CrCl használatával számítva; a CrCl megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5 × ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz/alanin-aminotranszferáz: ≤3 × ULN (ha májmetasztázisok vannak jelen, ≤5 × ULN)
• Összes bilirubin: ≤1,5 ​​× ULN, ha nincs májmetasztázis (
• Szérum albumin ; ≥2,5 g/dl
• Protrombin idő (PT) vagy PT-nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) / Részleges thromboplasztin idő (PTT): ≤1,5 ​​× ULN, kivéve a kumarin-származék antikoagulánsokat vagy más hasonló antikoaguláns kezelést kapó alanyokat, akik a PT-INR-nek a vizsgáló által megfelelőnek ítélt terápiás tartományon belül kell lennie.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen korábbi szövettani vagy citológiai bizonyíték kissejtes VAGY kombinált kissejtes/nem kissejtes betegségre az archív tumorszövetben vagy a kezelés előtti tumorbiopszia.
• Bármilyen kórelőzményben intersticiális tüdőbetegség (beleértve a tüdőfibrózist vagy a sugárfertőzést), jelenleg intersticiális tüdőbetegsége (ILD) van, vagy a szűrés során végzett képalkotás alapján ilyen betegségre gyanakszik.

• Klinikailag súlyos tüdőkárosodás (a vizsgáló értékelése alapján), amely egyidejű tüdőbetegségekből ered, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Bármilyen mögöttes tüdőbetegség (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől vagy a randomizálástól számított három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem);
  • Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy tüdőérintettséggel járó gyulladásos betegség (pl. rheumatoid arthritis, Sjogren-szindróma, szarkoidózis); VAGY korábbi teljes pneumonectomia.
• Krónikus szisztémás kortikoszteroidokat kap 10 mg-nál nagyobb prednizonban vagy azzal egyenértékű gyulladáscsökkentő aktivitással, vagy bármilyen immunszuppresszív terápiát az 1. ciklus 1. napja (dózisemelés és első vonalbeli dóziskiterjesztés) vagy a randomizálás (második vonalbeli dóziskiterjesztés) előtt ). A vizsgálatba bevonhatók azok a résztvevők, akiknek hörgőtágítók, inhalációs vagy helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók alkalmazása szükséges.
• Bármely leptomeningeális betegség bizonyítéka.
• Klinikailag aktív gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok bizonyítéka, amelyeket kezeletlennek és tünetinek definiálnak, vagy amelyek kortikoszteroid- vagy görcsoldó terápiát igényelnek a kapcsolódó tünetek szabályozására. A klinikailag inaktív vagy kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, tünetmentes (azaz neurológiai jelek vagy tünetek nélkül, és nem igényelnek kortikoszteroidos vagy görcsoldó szeres kezelést) résztvevők bevonhatók a vizsgálatba.

• Nem megfelelő kiürülési időszak az 1. ciklust megelőzően, az 1. napon (dózisemelés és első vonalbeli dóziskiterjesztés) vagy a véletlenszerű besorolás előtt (második vonalbeli dóziskiterjesztés), a következőképpen definiálva:

  • Egész agy sugárterápia
  • Bármilyen szisztémás rákellenes (kivéve az osimertinibet minden dózisemelési kohorszban és a második vonalbeli dóziskiterjesztésben [1., 2. és 1b. kar]), beleértve a vizsgálati szereket,
  • Immunellenőrző pont inhibitor terápia
  • Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését)
  • Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára, vagy széles sugárzónával <28 nap, vagy palliatív sugárkezelés
  • Klorokin vagy hidroxiklorokin ≤14 nap
  • A citokróm P450 (CYP) 3A4 erős induktoraiként ismert gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítések
• Korábbi rákellenes terápiából származó, megoldatlan toxicitásokkal rendelkezik, amelyeket toxicitásként határoztak meg (az alopecián kívül), amelyek még nem oldódtak meg a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5.0-s verziója szerint, Grade ≤1 vagy alapvonal. A krónikus 2. fokozatú toxicitásban szenvedő alanyok a vizsgáló belátása szerint jogosultak lehetnek a szponzor orvosi megfigyelővel vagy megbízottal folytatott konzultációt követően.
• Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, az osimertinib lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná az osimertinib megfelelő felszívódását.
• Bármilyen elsődleges rosszindulatú daganata van, kivéve a lokálisan előrehaladott vagy áttétes NSCLC-t az 1. ciklust megelőző 3 éven belül, az 1. napon (dózisemelés és első vonalbeli dózis-kiterjesztés) vagy a randomizálást megelőző 3 éven belül (második vonalbeli dóziskiterjesztés), kivéve a megfelelően reszekált, nem - melanoma bőrrák, in situ gyógyítóan kezelt betegség, vagy más, gyógyítóan kezelt szilárd daganat.

• Kontrollálatlan vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség az 1. ciklust megelőzően, az 1. napon (dózisemelés és első vonalbeli dóziskiterjesztés) vagy a randomizáció előtt (második vonalbeli dóziskiterjesztés), beleértve:

  • Átlagos korrigált QT-intervallum a Fridericia-képlet (QTcF) szerint meghosszabbítási intervallum >470 ms nőknél és >450ms férfiaknál 3 egymást követő szűrési mérésben
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)
  • Nyugalmi szisztolés vérnyomás >180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >110 Hgmm
  • Szívinfarktus 6 hónapon belül
  • New York Heart Association (NYHA) 2-4 osztályú pangásos szívelégtelenség 28 napon belül
  • Kontrollálatlan angina pectoris 6 hónapon belül
  • Szívritmuszavara van, amely antiaritmiás kezelést igényel
  • Készítse el a bal vagy a jobb oldali köteg elágazását 6 hónapon belül
  • Másod- vagy harmadfokú szívblokk vagy PR intervallum >250 ms 6 hónapon belül
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák, például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsade de Pointes
  • Van olyan tényezője, amely növeli a korrigált QT (QTc) megnyúlásának vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisében vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál. -fokozatú rokonai, vagy bármely egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot
• Klinikailag jelentős szaruhártya-betegségben szenved
• Súlyos vagy ellenőrizetlen betegségekre utaló bármely bizonyíték, beleértve az aktív vérzéses diatézist, az aktív fertőzést, a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, a földrajzi tényezőket, a kábítószerrel való visszaélést vagy más olyan tényezőket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint nemkívánatossá teszik az alany számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amelyek veszélyeztetik a protokollnak való megfelelés. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.