Patritumab Deruxtecan i kombination med Osimertinib hos personer med lokalt avanceret eller metastatisk EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier, der er specifikke for dosiseskalering og andenlinjedosisudvidelse:

• Dokumentation af EGFR exon 19 deletion eller L858R mutation påvist fra tumorvæv
• Skal have modtaget osimertinib for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom i en dosis på 80 mg én gang dagligt (QD) i mindst 6 uger og må ikke gå glip af mere end to doser i løbet af de 2 uger forud for den første dag af undersøgelsesbehandlingen (cyklus 1, Dag 1)
• Må ikke have modtaget nogen anden tidligere systemisk cancerbehandling i den lokalt fremskredne/metastatiske indstilling
• Har dokumentation for radiologisk sygdomsprogression efter førstelinjebehandling med osimertinib i lokalt fremskreden eller metastatisk indstilling

Inklusionskriterier, der er specifikke for førstelinjedosisudvidelse:

• Tumorvævet rummer en af ​​de 2 almindelige EGFR-mutationer, der forekommer i NSCLC, der vides at være forbundet med EGFR-TKI-følsomhed (exon 19 deletion eller L858R) som vurderet af Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificerede (USA [US] sites) , akkrediteret (uden for USA), lokalt laboratorium eller centrallaboratorium. Kun vævsbaseret test vil blive accepteret.
• Deltagerne skal have tidligere ubehandlet lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC og skal være berettiget til at modtage førstelinjebehandling med osimertinib, ifølge investigatorens vurdering. Forudgående adjuverende eller neo-adjuverende terapi (kemoterapi, strålebehandling, forsøgsmidler, undtagen med osimertinib) er tilladt.

Alle deltagere:

Deltagerne skal opfylde alle kriterier for at være berettiget til optagelse i denne undersøgelse:

• Histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling.
• Mindst 1 målbar læsion vurderet af investigator i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST v1.1)

• For Second-Line Dosis Expansion (Arm 1, Arm 2 og Arm 1b) og First-Line Dosis Expansion (Kohorte 3), villig til at levere påkrævet tumorvæv af tilstrækkelig mængde (som defineret i laboratoriemanualen) med tilstrækkeligt tumorvævsindhold (som bekræftet af hæmatoxylin og eosinfarvning på centralt laboratorium). Forbehandlingsbiopsien er valgfri for deltagere, der er tilmeldt dosiseskaleringsdelen (alle kohorter). Nødvendigt tumorvæv kan leveres som enten:

  • Forbehandling tumorbiopsi fra mindst 1 læsion, der ikke tidligere er bestrålet og modtagelig for kernebiopsi ELLER
  • Arkivvæv indsamlet fra en biopsi udført inden for 3 måneder før underskrivelse af vævssamtykke og siden progression under den seneste kræftbehandlingsregime.
  • Tumorbiopsi under undersøgelse er valgfri i dosiseskalering.

• Har tilstrækkelig knoglemarvsreserve og organfunktion baseret på lokale laboratoriedata inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1 (dosiseskalering og førstelinjedosisudvidelse) eller inden for 14 dage før randomisering (andenlinjedosisudvidelse):

  • Blodpladeantal: ≥100 000/mm^3 eller ≥100 × 10^9/L (blodpladetransfusioner er ikke tilladt op til 14 dage før cyklus 1, dag 1 for at opfylde berettigelsen)
  • Hæmoglobin: ≥9,0 g/dL (transfusion og/eller vækstfaktorstøtte er tilladt)
  • Absolut neutrofiltal; 1500/mm^3 eller ≥1,5 × 10^9/L
  • Serumkreatinin (SCr) ELLER kreatininclearance (CrCl): SCr ≤1,5 ​​× ULN, ELLER CrCl ≥30 mL/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller målt CrCl; bekræftelse af CrCl er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 × ULN
• Aspartataminotransferase/alaninaminotransferase: ≤3 × ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤5 × ULN)
• Total bilirubin: ≤1,5 ​​× ULN hvis ingen levermetastaser (
• serumalbumin; ≥2,5 g/dL
• Protrombintid (PT) eller PT-internationalt normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) / Partiel tromboplastintid (PTT): ≤1,5 ​​× ULN, undtagen for forsøgspersoner på coumarin-derivative antikoagulantia eller anden lignende antikoagulantbehandling, som skal have PT-INR inden for det terapeutiske område, som det skønnes passende af investigator.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere histologisk eller cytologisk evidens for småcellet ELLER kombineret småcellet/ikke-småcellet sygdom i arkivtumorvævet eller tumorbiopsi før behandling.
• Enhver historie med interstitiel lungesygdom (herunder lungefibrose eller strålingspneumonitis), har aktuel interstitiel lungesygdom (ILD) eller er mistænkt for at have en sådan sygdom ved billeddannelse under screening.

• Klinisk alvorlig pulmonal kompromittering (baseret på investigators vurdering) som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til:

  • Enhver underliggende lungelidelse (f.eks. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen eller randomisering, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom, pleural effusion);
  • Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (f.eks. reumatoid arthritis, Sjogrens syndrom, sarkoidose); ELLER forudgående fuldstændig pneumonektomi.
• Får kroniske systemiske kortikosteroider doseret med >10 mg prednison eller tilsvarende antiinflammatorisk aktivitet eller enhver form for immunsuppressiv terapi før cyklus 1, dag 1 (dosiseskalering og førstelinjedosisudvidelse) eller før randomisering (andenlinjedosisudvidelse ). Deltagere, der kræver brug af bronkodilatatorer, inhalerede eller topiske steroider eller lokale steroidinjektioner, kan inkluderes i undersøgelsen.
• Beviser for enhver leptomeningeal sygdom.
• Bevis på klinisk aktiv rygmarvskompression eller hjernemetastaser, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Deltagere med klinisk inaktive eller behandlede hjernemetastaser, som er asymptomatiske (dvs. uden neurologiske tegn eller symptomer og ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva), kan inkluderes i undersøgelsen.

• Utilstrækkelig udvaskningsperiode før cyklus 1, dag 1 (dosiseskalering og førstelinjedosisudvidelse) eller før randomisering (andenlinjedosisudvidelse) defineret som:

  • Strålebehandling af hele hjernen
  • Enhver systemisk anticancer (undtagen osimertinib i alle dosiseskaleringskohorter og i andenlinjedosisudvidelse [arm 1, arm 2 og arm 1b]), inklusive forsøgsmidler,
  • Immun checkpoint inhibitor terapi
  • Større operation (undtagen placering af vaskulær adgang)
  • Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt < 28 dage eller palliativ strålebehandling
  • Chloroquin eller hydroxychloroquin ≤14 dage
  • Medicin eller urtetilskud, der vides at være stærke inducere af cytokrom P450 (CYP) 3A4
• Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0, Grade ≤1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2-toksicitet kan være kvalificerede efter investigators skøn efter konsultation med sponsorens medicinske monitor eller udpeget.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge osimertinib eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osimertinib.
• Har en anden primær malignitet end lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC inden for 3 år før cyklus 1, dag 1 (dosiseskalering og førstelinjedosisudvidelse) eller inden for 3 år før randomisering (andenlinjedosisudvidelse), undtagen tilstrækkeligt resekeret ikke -melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ sygdom eller andre solide tumorer kurativt behandlet.

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom før cyklus 1, dag 1 (dosiseskalering og førstelinjedosisudvidelse) eller før randomisering (andenlinjedosisudvidelse), herunder:

  • Gennemsnitligt korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) forlængelsesinterval på >470 ms for kvinder og >450 ms for mænd i 3 successive screeningsmålinger
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
  • Systolisk blodtryk i hvile >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >110 mmHg
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder
  • New York Heart Association (NYHA) Klasser 2 til 4 kongestiv hjerteinsufficiens inden for 28 dage
  • Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder
  • Har hjertearytmi, der kræver antiarytmisk behandling
  • Komplet venstre eller højre grenblok inden for 6 måneder
  • Anamnese med anden eller tredje grads hjerteblok eller PR-interval >250 ms inden for 6 måneder
  • Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsade de Pointes
  • Har nogen faktorer, der øger risikoen for korrigeret QT (QTc) forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år i første omgang -grad pårørende eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
• Har klinisk signifikant hornhindesygdom
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede sygdomme, herunder aktive blødningsdiateser, aktiv infektion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, geografiske faktorer, stofmisbrug eller andre faktorer, som efter efterforskerens mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i undersøgelsen, eller som vil bringe overholdelse af protokollen. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.