Patritumab Deruxtecan v kombinaci s Osimertinibem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým EGFR-mutovaným nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení specifická pro eskalaci dávky a rozšíření dávky ve druhé linii:

• Dokumentace delece exonu 19 EGFR nebo mutace L858R detekované z nádorové tkáně
• Musí dostávat osimertinib pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění v dávce 80 mg jednou denně (QD) po dobu nejméně 6 týdnů a nesmí vynechat více než dvě dávky během 2 týdnů před prvním dnem studijní léčby (cyklus 1, Den 1)
• Nesmí podstoupit žádnou jinou systémovou léčbu rakoviny v lokálně pokročilém/metastatickém stavu
• Má dokumentaci radiologické progrese onemocnění po léčbě první linie osimertinibem u lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění

Kritéria pro zařazení specifická pro rozšíření dávky v první linii:

• Nádorová tkáň obsahuje jednu ze 2 běžných mutací EGFR vyskytujících se u NSCLC, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR-TKI (delece exonu 19 nebo L858R), jak bylo hodnoceno certifikací Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA) (místa ve Spojených státech [USA]) , akreditovaná (mimo USA), místní laboratoř nebo centrální laboratoř. Budou akceptovány pouze tkáňové testy.
• Účastníci musí mít dříve neléčený lokálně pokročilý nebo metastazující NSCLC a podle úsudku zkoušejícího musí být způsobilí pro léčbu první linie osimertinibem. Je povolena předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie (chemoterapie, radioterapie, zkoumaná činidla; kromě osimertinibu).

Všichni účastníci:

Účastníci musí splnit všechna kritéria, aby byli způsobilí pro zařazení do této studie:

• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý nebo metastazující NSCLC, který není vhodný pro kurativní operaci nebo ozařování.
• Alespoň 1 měřitelná léze, jak byla hodnocena zkoušejícím podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1)

• Pro rozšíření dávky ve druhé linii (rameno 1, rameno 2 a rameno 1b) a rozšíření dávky v první linii (skupina 3), ochotni poskytnout požadovanou nádorovou tkáň v dostatečném množství (jak je definováno v laboratorní příručce) s odpovídajícím obsahem nádorové tkáně (jak bylo potvrzeno barvením hematoxylinem a eosinem v centrální laboratoři). Biopsie před léčbou je volitelná pro účastníky zařazené do části Eskalace dávky (všechny kohorty). Požadovaná nádorová tkáň může být poskytnuta buď:

  • Biopsie nádoru před léčbou z alespoň 1 léze, která nebyla dříve ozářena a je vhodná pro biopsii jádra NEBO
  • Archivní tkáň odebraná z biopsie provedené do 3 měsíců před podepsáním souhlasu tkáně a od progrese během posledního režimu léčby rakoviny.
  • Biopsie nádoru v průběhu studie je volitelná při eskalaci dávky.

• Má dostatečnou rezervu kostní dřeně a funkci orgánů na základě místních laboratorních údajů během 14 dnů před cyklem 1, dne 1 (eskalace dávky a rozšíření dávky v první linii) nebo během 14 dnů před randomizací (rozšíření dávky ve druhé linii):

  • Počet krevních destiček: ≥100 000/mm^3 nebo ≥100 × 10^9/l (transfuze krevních destiček nejsou povoleny až 14 dní před 1. cyklem, dnem 1, aby byla splněna způsobilost)
  • Hemoglobin: ≥9,0 g/dl (je povolena transfuze a/nebo podpora růstovým faktorem)
  • Absolutní počet neutrofilů; 1500/mm^3 nebo ≥1,5 × 10^9/L
  • Sérový kreatinin (SCr) NEBO clearance kreatininu (CrCl): SCr ≤ 1,5 × ULN, OR CrCl ≥ 30 ml/min, jak bylo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo naměřeným CrCl; potvrzení CrCl je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 × ULN
• Aspartátaminotransferáza/alaninaminotransferáza: ≤3 × ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤5 × ULN)
• Celkový bilirubin: ≤ 1,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy (
• sérový albumin; ≥2,5 g/dl
• Protrombinový čas (PT) nebo PT-mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) / parciální tromboplastinový čas (PTT): ≤1,5 ​​× ULN, s výjimkou subjektů užívajících kumarinová antikoagulancia nebo jinou podobnou antikoagulační terapii, kteří musí mít PT-INR v terapeutickém rozmezí, jak to zkoušející považuje za vhodné.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli předchozí histologický nebo cytologický důkaz malobuněčného OR kombinovaného malobuněčného/nemalobuněčného onemocnění v archivní nádorové tkáni nebo biopsii nádoru před léčbou.
• Jakákoli anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (včetně plicní fibrózy nebo radiační pneumonitidy), má současnou intersticiální plicní chorobu (ILD) nebo existuje podezření, že má takové onemocnění na základě zobrazení během screeningu.

• Klinicky závažné plicní postižení (na základě hodnocení zkoušejícího) vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

  • Jakákoli základní plicní porucha (např. plicní embolie během tří měsíců od zařazení do studie nebo randomizace, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek);
  • Jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s postižením plic (např. revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom, sarkoidóza); NEBO předchozí kompletní pneumonektomie.
• Dostává chronické systémové kortikosteroidy v dávce >10 mg prednisonu nebo ekvivalentní protizánětlivé aktivity nebo jakoukoli formu imunosupresivní terapie před cyklem 1, dnem 1 (eskalace dávky a rozšíření dávky v první linii) nebo před randomizací (rozšíření dávky ve druhé linii ). Do studie mohou být zahrnuti účastníci, kteří vyžadují použití bronchodilatátorů, inhalačních nebo topických steroidů nebo lokální injekce steroidů.
• Důkazy o jakémkoli leptomeningeálním onemocnění.
• Důkaz klinicky aktivní komprese míchy nebo mozkových metastáz, definovaných jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících symptomů. Do studie mohou být zahrnuti účastníci s klinicky neaktivními nebo léčenými metastázami v mozku, kteří jsou asymptomatičtí (tj. bez neurologických známek nebo symptomů a nevyžadují léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy).

• Neadekvátní vymývací období před cyklem 1, dnem 1 (eskalace dávky a rozšíření dávky v první linii) nebo před randomizací (rozšíření dávky ve druhé linii) definované jako:

  • Radiační terapie celého mozku
  • Jakákoli systémová protinádorová látka (kromě osimertinibu ve všech kohortách s eskalací dávek a ve druhé linii expanze dávky [rameno 1, rameno 2 a rameno 1b]), včetně zkoumaných látek,
  • Léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu
  • Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu)
  • Radioterapie na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření < 28 dní nebo paliativní radioterapie
  • Chlorochin nebo hydroxychlorochin ≤14 dní
  • Léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4
• Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které dosud nebyly vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0, stupeň ≤1 nebo výchozí hodnota. Subjekty s chronickou toxicitou stupně 2 mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího po konzultaci se sponzorským lékařským monitorem nebo pověřenou osobou.
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout osimertinib nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.
• Má jakoukoli primární malignitu jinou než lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC během 3 let před cyklem 1, dne 1 (eskalace dávky a rozšíření dávky v první linii) nebo během 3 let před randomizací (rozšíření dávky ve druhé linii), s výjimkou adekvátně resekovaných ne - melanomová rakovina kůže, kurativně léčená nemoc in situ, nebo jiné solidní nádory kurativně léčené.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění před cyklem 1, dnem 1 (eskalace dávky a rozšíření dávky v první linii) nebo před randomizací (rozšíření dávky ve druhé linii), včetně:

  • Průměrný korigovaný interval QT pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) prodloužení intervalu > 470 ms pro ženy a > 450 ms pro muže ve 3 po sobě jdoucích screeningových měřeních
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF)
  • Klidový systolický krevní tlak >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak >110 mmHg
  • Infarkt myokardu do 6 měsíců
  • New York Heart Association (NYHA) třídí 2 až 4 městnavé srdeční selhání do 28 dnů
  • Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců
  • Má srdeční arytmii vyžadující antiarytmickou léčbu
  • Dokončete levý nebo pravý raménkový blok do 6 měsíců
  • Anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně nebo interval PR > 250 ms během 6 měsíců
  • Anamnéza klinicky relevantních komorových arytmií, jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsade de Pointes
  • Má nějaké faktory, které zvyšují riziko korigovaného prodloužení QT (QTc) nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let jako první -příbuzní z vyššího stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
• Má klinicky významné onemocnění rohovky
• Jakékoli důkazy o závažných nebo nekontrolovaných onemocněních, včetně aktivní krvácivé diatézy, aktivní infekce, psychiatrického onemocnění/sociálních situací, geografických faktorů, zneužívání látek nebo jiných faktorů, které podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu. Screening na chronické stavy není nutný.