Badanie dotyczące stosowania kodrytuzumabu u dzieci i młodych dorosłych z guzami litymi, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub doszło do nawrotu po leczeniu

Kryteria przyjęcia:

• Zgoda/Zgoda: Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Wiek: W momencie rejestracji do badania pacjenci muszą mieć od 12 miesięcy do 22 lat, ale nie włącznie. Pacjent, który ma 21 lat w chwili włączenia do badania, ale później kończy 22 lata, nadal będzie uznawany za kwalifikującego się do celów tego badania.

Diagnoza:

• Część A: Pacjenci muszą mieć rozpoznanie pierwotnego guza litego pozaczaszkowego, który nawraca lub jest oporny na standardowe leczenie.

• Na potrzeby niniejszego opracowania będą stosowane następujące definicje:

  • Oporny na leczenie jest zdefiniowany jako każdy guz, który postępuje pomimo stosowania maksymalnych standardowych terapii
  • Wznowę (nawrót) definiuje się jako zakończenie zaplanowanej terapii, po której wystąpi nawrót nowotworu w ciągu 5 lat leczenia. Ponadto każdy guz, który nawraca dwukrotnie, jest uważany za nawrót.
• Część B: Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nawrotowego lub opornego hepatoblastoma. Biorąc pod uwagę ograniczone możliwości ratowania, pacjenci z wątrobiakiem zarodkowym z pierwszym nawrotem kwalifikują się do tej kohorty. Każdy podtyp wątrobiaka zarodkowego zostanie uznany za kwalifikujący się.
• Ekspresja GPC3 w guzie: Pacjenci muszą wykazywać co najmniej 1+ ekspresję GPC3 za pomocą immunohistochemii (IHC) na jakiejkolwiek wcześniejszej próbce guza. Potwierdzenie ekspresji GPC3 może obejmować próbkę diagnostyczną lub próbkę nawrotową, w miejscu pierwotnym lub przerzutowym. Nie ma ograniczeń co do tego, jak dawno pobrano tę próbkę. Ta ekspresja GPC3 za pośrednictwem IHC zostanie potwierdzona centralnie przez firmę Ventana, podobnie jak we wcześniejszych badaniach nad kodrytuzumabem i opisana w leczeniu. Przed włączeniem do pełnego badania klinicznego pacjenci mogą zdecydować się na włączenie do wstępnej części badania przesiewowego, która umożliwia jedynie ocenę ekspresji GPC3.
• Ekspresja GPC3 w guzie: Pacjenci muszą wykazywać co najmniej 1+ ekspresję GPC3 za pomocą immunohistochemii (IHC) na jakiejkolwiek wcześniejszej próbce guza. Potwierdzenie ekspresji GPC3 może obejmować próbkę diagnostyczną lub próbkę nawrotową, w miejscu pierwotnym lub przerzutowym. Nie ma ograniczeń co do tego, jak dawno pobrano tę próbkę. Ta ekspresja GPC3 za pośrednictwem IHC zostanie potwierdzona centralnie przez firmę Ventana, podobnie jak we wcześniejszych badaniach nad kodrytuzumabem i opisana w części dotyczącej planu leczenia. Przed włączeniem do pełnego badania klinicznego pacjenci mogą zdecydować się na włączenie do wstępnej części badania przesiewowego, która umożliwia jedynie ocenę ekspresji GPC3.
• Status choroby: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
• Poziom wydajności: Pacjenci muszą mieć wynik Karnofsky Performance Score (dla pacjentów w wieku > 16 lat) lub Lansky Performance Score (dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat) ≥ 50% oceniony w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania.
• Deficyty neurologiczne: Pacjenci z deficytami neurologicznymi muszą być stabilni i nie przyjmować sterydów przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania; pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
• Ciąża/antykoncepcja: pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią; kobiety, z wyjątkiem kobiet w okresie przedmiesiączkowym, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed przyjęciem; mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, która obejmuje abstynencję, przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Wcześniejsza terapia: przed włączeniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii; powrót do zdrowia definiuje się jako wszystkie AE, które można przypisać wcześniejszej terapii, które uległy poprawie do stopnia 2 lub lepszego lub jak opisano poniżej. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 28 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania.

  • Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (np. Chemoterapia):
  • Brak działania mielosupresyjnego: musiało upłynąć > 7 dni od ostatniej dawki leku przeciwnowotworowego, o którym nie wiadomo, że ma działanie mielosupresyjne (np. niezwiązanych ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub ANC).
  • Mielosupresyjne: > 14 dni musiało upłynąć od ostatniej dawki znanej mielosupresyjnej terapii przeciwnowotworowej.
  • Przeciwciała: > 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniego przeciwciała przeciwnowotworowego.
  • Terapie komórkowe: > 42 dni muszą upłynąć od zakończenia dowolnego rodzaju terapii komórkowej, w tym zmodyfikowanych komórek T, komórek NK, komórek dendrytycznych itp.

• Promieniowanie: Pacjenci, którzy mieli promieniowanie, musieli mieć ostatnią frakcję:

  • Miejscowe napromienianie guzów pierwotnych lub innych ograniczonych miejsc (dawka skumulowana < 40 Gy) > 14 dni przed rejestracją.
  • Miejscowe napromieniowanie guza pierwotnego lub innych miejsc (dawka skumulowana ≥ 40 Gy), terapeutyczne 131I-MIBG lub inny radiofarmaceutyk oraz inne istotne napromieniowanie szpiku kostnego > 42 dni przed rejestracją.
  • Napromienianie czaszkowo-rdzeniowe, napromienianie > 50% miednicy lub napromienianie całego ciała > 120 dni przed rejestracją.

• Infuzje komórek macierzystych: z lub bez TBI

  • Muszą upłynąć 84 dni od allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub jakiejkolwiek infuzji komórek macierzystych, w tym DLI lub infuzji przypominającej, a pacjenci nie mogą również mieć żadnych dowodów na ostrą lub przewlekłą GvHD.
  • Od infuzji autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzji przypominającej, musiały upłynąć 42 dni.
• Terapie wspomagające: Pacjenci muszą być odstawieni od wszystkich czynników wzrostu, które wspomagają liczbę, liczbę lub funkcję płytek krwi, czerwonych krwinek lub białych krwinek przez co najmniej 7 dni przed rejestracją (np. filgrastim, sargramostim, erytropoetyna, romiplostym, eltrombopag itp.), jak również wyłączyć pegylowany G-CSF przez co najmniej 14 dni przed rejestracją.

• Funkcja narządów: Pacjenci muszą udokumentować w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia:

  • Hgb > 8 gm/dL (może być spowodowane transfuzją)
  • Liczba płytek krwi > 50 000/mm^3 (niezależna od transfuzji)
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000/mm^3
  • INR ≤ 2,5
  • Bilirubina całkowita (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) ≤ 3-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN) dla wieku
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5 razy ULN w placówce dla wieku
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5 razy ULN w placówce dla wieku
  • Albumina surowicy ≥ 2 g/dl
  • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR > 70 ml/min/1,73 m^

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący aktualną terapię przeciwnowotworową lub badane leki nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Pacjenci, którzy nie mają dostępnej tkanki guza do badania GPC3, nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jakąkolwiek immunoterapię ukierunkowaną na GPC3, nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (co odpowiada >0,15 mg/kg mc. prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi, jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunosupresyjnych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, musi upłynąć > 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidu lub leku immunosupresyjnego agent. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki substytucyjne nadnerczy ≤ 0,15 mg/kg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci z udokumentowanym guzem OUN, przerzutami do OUN, niedokrwieniem i/lub zawałem OUN, zarówno objawowymi, jak i wykrytymi przypadkowo bez objawów klinicznych, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.
• Pacjenci z początkowym odstępem QTc > 480.
• Pacjenci, u których nie ma możliwości powrotu na wizyty kontrolne, uzyskania badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania wymogów monitorowania bezpieczeństwa.
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się.
• Pacjenci, u których przeciwciała przeciwko kodrytuzumabowi są wykrywalne podczas badań przesiewowych, nie kwalifikują się.