Badanie fazy II dotyczące stosowania pakrytynibu w leczeniu mięsaka Kaposiego, opryszczki wywołanej wirusem Kaposiego (KSHV), wieloośrodkowej choroby Castlemana i związanego z KSHV, zapalnego zespołu cytokinowego (KICS)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Uczestnicy muszą spełniać kryteria związanego z KSHV zapalenia cytokinowego (KICS) lub mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie mięsak Kaposiego, herpeswirus – wieloośrodkową chorobę Castlemana (KSHV-MCD) potwierdzoną przez CCR, Laboratorium Patologii (LP), NCI
• Wiek >= 18 lat

• Co najmniej jeden objaw kliniczny przypisywany KSHV-MCD lub KICS, jak następuje:

  • Przerywana lub utrzymująca się gorączka przez co najmniej 1 tydzień (>38 stopni C)
  • Zmęczenie (CTCAE – stopień >=2)
  • Objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności i jadłowstręt – stopień CTCAE >=1)
  • Objawy ze strony układu oddechowego (np. kaszel i nadreaktywność dróg oddechowych – stopień CTCAE >=1)

• Co najmniej jedna nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych przypisywana KSHV-MCD lub KICS, jak następuje:

  • Niedokrwistość (hemoglobina [Hgb] 7,0 - 12,5 gm/dL)
  • Małopłytkowość (50 000 - 150 000/mm^3)
  • Hipoalbuminemia (<3,4 g/dl)
  • Podwyższone białko C-reaktywne [CRP] (>3mg/L)
• Brak zagrażających życiu lub narządom objawów KSHV-MCD, KICS lub mięsaka Kaposiego (KS)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] <= 3 (Karnofsky >=60%)
• Frakcja wyrzutowa serca >=45% w badaniu echokardiograficznym

• Uczestnicy muszą posiadać parametry laboratoryjne określone poniżej:

  • Bilirubina całkowita <=1,5 X górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=2,5 X GGN
  • PT/PTT/INR <=1,5 X GGN
  • Kreatynina w normalnych granicach instytucjonalnych LUB klirens kreatyniny >=45 ml/min/1,73 m^2 oszacowane metodą Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnego zbierania moczu w przypadku uczestników z poziomem kreatyniny powyżej GGN
• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV powinni otrzymywać i chcieć kontynuować lub chcieć rozpocząć skuteczny schemat terapii przeciwretrowirusowej (ART), który wyklucza silne/umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A4.
• W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) uczestnicy muszą stosować terapię supresyjną.
• Uczestnicy, którzy przebyli zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą ukończyć leczenie z udokumentowaną utrzymującą się odpowiedzią wirusologiczną przez okres co najmniej 3 miesięcy.
• Uczestnicy z KSHV-MCD (kohorta 2) lub KICS (kohorta 3), którzy otrzymali wcześniej leczenie, takie jak rytuksymab lub inne przeciwciała monoklonalne, muszą mieć okres wypłukania wynoszący co najmniej 3 tygodnie.
• Uczestnicy otrzymujący leki lub substancje będące substytutami silnych inhibitorów CYP3A4 muszą przed włączeniem do badania przejść okres wydalania leku wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania leku.
• Osoby w wieku rozrodczym oraz osoby, które mogą spłodzić dzieci, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń) przed rozpoczęciem leczenia i przez cały okres udziału w badaniu oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Objawowy trzewny KS (z wyjątkiem choroby niewrzodowej ograniczonej do jamy ustnej).
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pakrytynibu.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub silnymi induktorami CYP450. Listy zawierające leki i substancje znane lub mogące wchodzić w interakcję z określonymi izoenzymami CYP3A4
• Uczestnicy z oznakami trwającego krwotoku, aktywnymi oznakami/objawami krwawienia lub poważnymi powikłaniami krwotocznymi w wywiadzie w ciągu jednego roku przed rejestracją.
• Jakakolwiek objawowa choroba serca niezwiązana z arytmią lub arytmia serca w stopniu >= 2 według CTCAE w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Historia zakrzepicy, troponiny dodatniej (Tpos) lub zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Uczestnicy z umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh)
• Rozpoznanie pierwotnego chłoniaka wysiękowego [PEL] lub innego chłoniaka.
• Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie mogą potencjalnie zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu leczenia.
• Osoby w ciąży oceniane na podstawie dodatniego wyniku beta-hCG w surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego.
• Istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia pakrytynibem osoby karmiącej piersią. Należy przerwać karmienie piersią, jeśli osoba karmiąca piersią jest leczona paketynibem.

• Uczestnicy z następującymi chorobami serca podczas badania przesiewowego:

  • objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • niestabilna dusznica bolesna
  • niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
  • Wydłużenie odstępu QTc(Fredericia) >480 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT (tj. niewydolność serca lub zespół długiego odstępu QT w wywiadzie).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory <= 50% w badaniu przesiewowym przezklatkowym (TTE).
• Niekontrolowane zakażenie bakteryjne, prątkowe lub grzybicze podczas badania przesiewowego.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, która ograniczałaby przestrzeganie wymogów badania, w tym wyniki badań hematologicznych i chemicznych, choroba infekcyjna (itp.)