II. fázisú pakritinib vizsgálat a Kaposi-szarkóma herpeszvírus (KSHV) által okozott multicentrikus Castleman-kórban és a KSHV-vel összefüggő gyulladásos citokin szindrómában (KICS)

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A résztvevőknek meg kell felelniük a KSHV-vel összefüggő gyulladásos citokin szindróma (KICS) kritériumainak, vagy szövettanilag vagy citológiailag igazolt Kaposi-szarkóma herpeszvírus - multicentrikus Castleman-kór (KSHV-MCD) a CCR, Laboratory of Pathology (LP), NCI által.
• Életkor >= 18 év

• Legalább egy klinikai tünet a KSHV-MCD-nek vagy a KICS-nek tulajdonítható, az alábbiak szerint:

  • Időszakos vagy tartós láz legalább 1 hétig (>38 C)
  • Fáradtság (CTCAE – fokozat >=2)
  • Emésztőrendszeri tünetek (pl. hányinger és étvágytalanság – CTCAE fokozat >=1)
  • Légúti tünetek (pl. köhögés és légúti hiperreaktivitás – CTCAE fokozat >=1)

• Legalább egy KSHV-MCD-nek vagy KICS-nek tulajdonított laboratóriumi eltérés, az alábbiak szerint:

  • Vérszegénység (hemoglobin [Hgb] 7,0-12,5 gm/dl)
  • Thrombocytopenia (50 000-150 000/mm^3)
  • Hipoalbuminémia (<3,4 g/dl)
  • Emelkedett C-reaktív fehérje [CRP] (>3 mg/l)
• A KSHV-MCD, a KICS vagy a Kaposi-szarkóma (KS) élet- vagy szervveszélyes megnyilvánulása nincs.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport [ECOG] teljesítménye <= 3 (Karnofsky >=60%)
• A szív ejekciós frakciója >=45% echokardiogram alapján a szűréskor

• A résztvevőknek rendelkezniük kell az alábbiakban meghatározott laboratóriumi paraméterekkel:

  • Összes bilirubin <=1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=2,5 X ULN
  • PT/PTT/INR <=1,5 X ULN
  • Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY Kreatinin clearance >=45 ml/perc/1,73 m^2 a Cockcroft-Gault vagy a 24 órás vizeletgyűjtés becslése szerint azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az ULN-t
• A HIV-fertőzött betegeknek olyan hatékony antiretrovirális terápiát (ART) kell kapniuk, és hajlandónak kell lenniük folytatni vagy elindítani, amely kizárja az erős/mérsékelt CYP3A4 induktort vagy inhibitorokat.
• A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek esetén a résztvevőknek szuppresszív terápiát kell kapniuk.
• Azoknak a résztvevőknek, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, a kezelést legalább 3 hónapig tartós virológiai válaszreakcióval kell ellátni.
• Azoknál a KSHV-MCD-ben (2. kohorsz) vagy KICS-ben (3. kohorsz) szenvedő résztvevőknél, akik korábban kaptak terápiát, például rituximabot vagy más monoklonális antitesteket, legalább 3 hetes kimosási időszakot kell biztosítani.
• Az erős CYP3A4-inhibitorokat helyettesítő gyógyszereket vagy anyagokat kapó résztvevőknek legalább 5 felezési idejű kiürülési periódussal kell rendelkezniük a vizsgálatba való beiratkozás előtt.
• A fogamzóképes korú személyeknek és azoknak, akik gyermeket vállalhatnak, meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) használatában a kezelés megkezdése előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az utolsó adag beadását követő 3 hónapig.
• A résztvevő képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Tünetekkel járó zsigeri KS (kivéve a szájüregre korlátozódó, nem fekélyes betegséget).
• A pakritinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• A résztvevők olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek mérsékelten vagy erősen gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et vagy erősen indukálják a CYP450-et. Olyan gyógyszereket és anyagokat tartalmazó listák, amelyek ismertek vagy kölcsönhatásba léphetnek a meghatározott CYP3A4 izoenzimekkel
• Azok a résztvevők, akiknél fennáll a vérzés, a vérzés aktív jelei/tünetei vagy súlyos vérzéses szövődmények a kórtörténetben a beiratkozást megelőző egy évben.
• Bármely anamnézisben szereplő CTCAE fokozatú >= 2 tüneti nem dysrhythmiás szívbetegség vagy szívritmuszavar az elmúlt 6 hónapban.
• Az elmúlt 6 hónapban trombózis, troponin-pozitív (Tpos) vagy miokardiális infarktus anamnézisében
• Közepes (Child-Pugh pontszám B) vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám C) szenvedő résztvevők
• Primer effúziós limfóma [PEL] vagy más limfóma diagnózisa.
• Résztvevők, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézisük vagy kezelésük befolyásolhatja a kezelési rend biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
• Terhes egyének a szűréskor pozitív szérum vagy vizelet béta-hCG alapján.
• A szoptatott csecsemőknél a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata másodlagosan fennáll, ha a szoptató személy pakritinib-kezelését okozza. A szoptatást abba kell hagyni, ha a szoptató személyt pakritinibbel kezelik.

• Azok a résztvevők, akiknél a szűrés során a következő szívbetegségek szenvednek:

  • tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • instabil angina pectoris
  • ellenőrizetlen szívritmuszavarok
  • QTc (Fredericia) megnyúlás >480 ms vagy egyéb olyan tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás kockázatát (pl. szívelégtelenség vagy hosszú QT-intervallum szindróma).
• A bal kamra ejekciós frakciója <= 50% a transzthoracalis echocardiogram (TTE) alapján a szűréskor.
• Kontrollálatlan bakteriális, mikobakteriális vagy gombás fertőzés a szűréskor.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, beleértve a hematológiai és kémiai vizsgálatok eredményeit, fertőzéses betegségeket (stb.)