Nivolumab + Quimiorradiação em Carcinoma Nasofaríngeo Estágio II-IVB (NPC)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade.
2. Carcinoma nasofaríngeo confirmado histologicamente ou citologicamente, estágio II-IV pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7ª edição, tipo endêmico (definido como subtipos não queratinizantes ou indiferenciados tipo 2a e 2b da Organização Mundial da Saúde (OMS), excluindo o subtipo queratinizante tipo I da OMS ) realizada em biópsia ocorrida até 90 dias após o registro.
3. Tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) (preferencial) ou uma TC de tórax, abdome e pelve dentro de 60 dias após o registro mostrando câncer nasofaríngeo estágio radiográfico II a IVB.
4. Nenhuma metástase distante conforme verificado por um dos investigadores do estudo.
5. Documentação de que o paciente é candidato a quimiorradiação de seu câncer de nasofaringe por um dos investigadores do estudo.
6. Capacidade de tolerar radioterapia (por exemplo, deite-se e mantenha a posição para tratamento).
7. Doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
9. Falta de contra-indicações para imunoterapia sistêmica (ver lista de exclusões abaixo).
10. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer quimioterapia, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para NCI CTCAE Versão 5.0 grau 1.

11. Índices hepáticos, hematológicos e renais adequados permitindo a administração de cisplatina e nivolumab (dentro de 14 dias após o registro):

    Função Hepática:

    Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN); Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

    Função adequada da medula óssea:

    Glóbulos brancos (WBC) ≥ 2000/μL Neutrófilos ≥ 1500/μL Plaquetas ≥ 100 x103/μL Hemoglobina > 9,0 g/dL

    Função renal adequada:

    Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN) OU

    Depuração de creatinina (CrCl) > 40 mL/min (ou > 50 mL/min apenas para locais de Cingapura) (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

    CrCl Feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL CrCl Masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL

12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 24 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar métodos de contracepção altamente eficazes apropriados, durante o estudo e por 5 meses após a conclusão do tratamento do estudo; Uma "Mulher com potencial para engravidar" é definida como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, as mulheres com menos de 62 anos devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 miliunidades internacionais por mililitro (mIU/mL).

    Sujeitos femininos:

    Espera-se que as mulheres com potencial para engravidar usem um dos métodos contraceptivos altamente eficazes listados no protocolo.

    Sujeitos Masculinos:

    Indivíduos do sexo masculino devem informar suas parceiras que são mulheres com potencial para engravidar sobre os requisitos contraceptivos e devem aderir ao uso de métodos contraceptivos com suas parceiras. Espera-se que as parceiras de indivíduos do sexo masculino, que são mulheres com potencial para engravidar, usem um dos métodos contraceptivos altamente eficazes listados no protocolo. Além disso, espera-se que os indivíduos do sexo masculino usem preservativo, conforme observado no protocolo.

13. Os homens com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes ou qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano durante o estudo e por 7 meses após a conclusão do tratamento do estudo.
14. Capacidade de assinar o consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Segunda malignidade ativa, ou seja, paciente conhecido por ter malignidade hematológica potencialmente fatal ou outro tumor primário sólido presente para o qual ele/ela pode estar (mas não necessariamente) recebendo tratamento atualmente. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental podem se inscrever neste estudo. Por exemplo, pacientes com câncer de pele em estágio inicial, câncer de próstata sob vigilância com antígeno específico da próstata (PSA) não crescente ou meningioma ou câncer papilar da tireoide sob vigilância são elegíveis. Para determinações de uma condição clínica específica, consulte o Investigador Principal.
2. Metástases ativas e não tratadas do sistema nervoso central (SNC);
3. Tratamento prévio com qualquer outra proteína-1 anti-morte celular programada (anti-PD-1), ou PD Ligando-1 (PD-L1) ou PD Ligando-2 (PD-L2), associado a linfócitos T anti-citotóxicos anticorpo de proteína-4 (CTLA-4), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, ou vacina contra o câncer;
4. Terapia citotóxica sistêmica anterior, terapia biológica antineoplásica ou cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose da medicação do estudo;
5. Reação de hipersensibilidade grave ao tratamento durante a administração anterior de um anticorpo monoclonal (mAb) ou história de alergia a qualquer componente do medicamento em estudo;
6. Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado;
7. Condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
8. Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) atual ou pneumonite ou história prévia de DPI ou pneumonite que exija glicocorticóides orais ou IV;
9. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou qualquer condição autoimune que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (terapias de reposição para deficiências hormonais são permitidas); Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
10. Diverticulite clinicamente ativa, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) ou carcinomatose abdominal (fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal);
11. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
12. Pacientes com tuberculose ativa (avaliação clínica de acordo com a prática local) ou história conhecida de tuberculose ativa que, na opinião do investigador responsável, apresenta alto risco de reativação.
13. Receberam antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de tratamento do estudo: Os pacientes que receberam antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
14. Teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV);
15. Vírus da hepatite B ou da hepatite C ativo conhecido (HBV ou HCV): Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida por um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo (HBsAg) e um antígeno anti-core de hepatite B (HBc) positivo (anti-HBc )teste de anticorpos) são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes do primeiro dia de tratamento do estudo. Pacientes que recentemente descobriram ter HBV com teste de HBsAg positivo e teste de anticorpo anti-HBc positivo, mas que iniciaram tratamento antirretroviral com DNA de HBV não detectável são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes do primeiro dia de tratamento do estudo
16. Pacientes com ácido ribonucléico do vírus da hepatite C ativo conhecido (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica: Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativo para RNA HCV.
17. Radioterapia prévia de qualquer tipo dentro de 7 dias da primeira dose da medicação do estudo;
18. Radioterapia prévia na região da cabeça e pescoço que se sobreponha ao tratamento de radiação pretendido para carcinoma nasofaríngeo;
19. Contra-indicação médica ao tratamento com radiação (por exemplo, esclerose sistêmica ativa, outra condição autoimune não controlada)
20. Tratamento com medicamentos proibidos (incluindo terapia anticancerígena concomitante, incluindo quimioterapia, radiação, tratamento hormonal [exceto corticosteróides e acetato de megestrol] ≤ 14 dias antes do tratamento.
21. Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo;
22. Transtornos psiquiátricos ativos e descontrolados ou abuso de substâncias (drogas/álcool) que interferem na segurança do paciente, na capacidade de fornecer consentimento informado ou na capacidade de cumprir o protocolo.
23. Pessoas encarceradas ou sob detenção compulsória por uma autoridade não são elegíveis.