Ácido valpróico inibidor de HDAC como terapia eficaz para leucemia linfocítica crônica

Todos os participantes serão tratados com ácido valpróico (VPA) na dose inicial de 15 mg/kg/dia por via oral em doses divididas. Esta dose produz um nível plasmático de VPA de 346-693 μM e é a dose inicial recomendada para pacientes com distúrbios convulsivos. A cada semana, um nível de VPA sérico pré-dose será determinado por imunoensaio e a dose diária aumentada em 5 mg/kg/d para garantir um nível de pré-dose > 1mM. Uma vez que a dose alvo tenha sido atingida, os níveis séricos de VPA serão determinados mensalmente para garantir um nível pré-dose >1mM.

Após completar 28 dias de terapia, os participantes serão examinados e terão exames laboratoriais (hemograma com diferencial, eletrólitos, BUN, creatinina, proteína total, albumina, cálcio, LDH, bilirrubina total e direta, ALT/AST e β2-microglobulina. As mulheres em idade reprodutiva serão submetidas a um teste de gravidez antes de cada ciclo de 28 dias). Para participantes identificados como tendo doença estável ou progressiva (critérios do National Cancer Institute), a terapia com fludarabina (gripe) será adicionada ao VPA em um ciclo de 28 dias. Oral Flu será administrado em uma dose de 40 mg/m2/dia nos dias 1-3 de um ciclo de 28 dias, além do VPA conforme descrito acima. Os ajustes de dose para gripe serão baseados na depuração da creatinina. Todos os participantes que receberam fludarabina receberão produtos sanguíneos irradiados e profilaxia contra pneumocystis carnii.

O tratamento será continuado com VPA ± Flu até um máximo de seis ciclos de 28 dias. A terapia será descontinuada antes de seis ciclos de 28 dias se: a) o participante solicitar a descontinuação, b) se o participante for incapaz de cumprir o protocolo, c) a equipe médica achar que uma mudança de terapia seria do melhor interesse de o participante, d) há evidência de doença progressiva após dois ciclos de VPA + Flu, e) se o participante apresentar toxicidade inaceitável atribuível aos medicamentos do estudo, como ≥3 toxicidade não hematológica ou toxicidade hematológica prolongada de grau 4 (toxicidade comum NCI critérios, Tabela 5 do protocolo), f) se a AST/ALT aumentar > 6x o limite superior do normal ou g) a participante engravidar.