Acido valproico inibitore HDAC come terapia efficace per la leucemia linfocitica cronica

Tutti i partecipanti saranno trattati con acido valproico (VPA) a una dose iniziale di 15 mg/kg/die per via orale in dosi divise. Questa dose produce un livello plasmatico di VPA di 346-693 μM ed è la dose iniziale raccomandata per i pazienti con disturbi convulsivi. Ogni settimana verrà determinato un livello sierico di VPA pre-dose mediante test immunologico e la dose giornaliera verrà aumentata di 5 mg/kg/giorno per garantire un livello pre-dose > 1 mM. Una volta raggiunta la dose target, i livelli sierici di VPA saranno determinati su base mensile per garantire un livello pre-dose > 1 mM.

Dopo aver completato 28 giorni di terapia, i partecipanti saranno esaminati e avranno il lavoro di laboratorio disegnato (CBC con differenziale, elettroliti, azotemia, creatinina, proteine ​​totali, albumina, calcio, LDH, bilirubina totale e diretta, ALT/AST e β2-microglobulina. Le donne in età fertile saranno sottoposte a un test di gravidanza prima di ogni ciclo di 28 giorni). Per i partecipanti identificati come affetti da malattia stabile o progressiva (criteri del National Cancer Institute), la terapia con fludarabina (influenza) verrà aggiunta alla VPA su un ciclo di 28 giorni. L'influenza orale verrà somministrata a una dose di 40 mg/m2/giorno nei giorni 1-3 di un ciclo di 28 giorni in aggiunta al VPA come descritto sopra. Gli aggiustamenti della dose per l'influenza saranno basati sulla clearance della creatinina. Tutti i partecipanti che ricevono fludarabina riceveranno emoderivati ​​irradiati e profilassi per pneumocystis carnii.

Il trattamento continuerà con VPA ± Flu fino a un massimo di sei cicli di 28 giorni. La terapia verrà interrotta prima di sei cicli di 28 giorni se: a) il partecipante richiede l'interruzione, b) se il partecipante non è in grado di rispettare il protocollo, c) il team di assistenza medica ritiene che un cambiamento di terapia sarebbe nel migliore interesse di il partecipante, d) vi è evidenza di malattia progressiva dopo due cicli di VPA + influenza, e) se il partecipante presenta una tossicità inaccettabile attribuibile ai farmaci in studio come ≥3 tossicità non ematologica o tossicità ematologica prolungata di grado 4 (tossicità comune NCI criteri, Tabella 5 del protocollo), f) se l'AST/ALT aumenta a > 6 volte il limite superiore del normale o g) la partecipante rimane incinta.